血管紧张素I转换酶抑制剂的新作用模式:直接激活缓激肽B1受体。
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Ignjatovic T, Tan F, Brovkovych V, Skidgel RA, Erdos EG
血管紧张素I转换酶抑制剂的新作用模式:直接激活缓激肽B1受体。
生物化学杂志2002 5月10日;277(19):16847-52。Epub 2002年3月5日
- PubMed ID
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11880373 (查看PubMed］
- 摘要
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血管紧张素I转换酶(激酶II;ACE抑制剂是广泛用于心血管和肾脏疾病治疗的重要药物。它们抑制血管紧张素II的释放和缓激肽失活;这些行为并不能完全解释临床益处。我们发现，在没有ACE和B(1)激动剂des-Arg(10)-Lys(1)-缓激肽的情况下，纳摩尔浓度的enalaprilat和其他ACE抑制剂可以直接激活人缓激肽B(1)受体。这些抑制剂在B(1)中的Zn(2+)结合一致序列HEXXH(195-199)处激活，该序列也存在于ACE中，但不存在于B(2)受体中。激活使[Ca(2+)](i)升高，并从表达B(1)受体的内皮细胞或转染细胞释放NO，但被B(1)受体拮抗剂Ca- edta、B(1)合成的非肽序列(192-202)和His(195)向Ala(195)的突变阻断。除了B(1)拮抗剂外，这些试剂和操作都不阻止肽配体的激活。因此，锌(2+)对于B(1)受体在锌结合一致序列上被ACE抑制剂激活是必不可少的。缺血或细胞因子诱导大量B(1)受体表达。 B(1) receptor activation by ACE inhibitors, a novel mode of action reported here first, can contribute to their therapeutic effects by releasing NO in the heart and to some side effects.