2,4-Diaminopyrido (3 d)嘧啶二氢叶酸还原酶抑制剂卡氏肺孢子虫和刚地弓形虫。

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Rosowsky Forsch RA,女王科幻

2,4-Diaminopyrido (3 d)嘧啶二氢叶酸还原酶抑制剂卡氏肺孢子虫和刚地弓形虫。

J地中海化学。1995年7月7日,38 (14):2615 - 20。

PubMed ID

7629801 (在PubMed

]

文摘

六个以前未知的2,4-diamino-6 - (anilinomethyl)和2 4-diamino-6 - [(N-methylanilino)甲基]pyrido (3 d)嘧啶(5 - 10)合成了2,4-diamino-6 -(溴乙基)-pyrido (3 d)嘧啶氢溴酸盐11.(哈佛商业评论)治疗与适当的苯胺或N-methylaniline在二甲基甲酰胺在室温下,有或没有NaHCO3礼物。化合物5 - 10测试从卡氏肺孢子虫二氢叶酸还原酶抑制剂,刚地弓形虫、鼠肝脏作为一个更大的努力的一部分针对发现的亲脂性的模抗结合高酶选择性和高效能。的六个类似测试,最有效的和有选择性的弓形虫DHFR 2, 4-diamino-6 - [(3 ', 4 ', 5 ' -trimethoxy-N-methylanilono)甲基]pyrido [3 d d嘧啶(7)的IC50 0.0047 microM对这种酶与0.026相比microM对鼠肝酶。7对弓形虫的效力DHFR是类似于trimetrexate (TMQ, 1)和piritrexim (PTX, 2)但> 500倍比甲氧苄氨嘧啶(TMP), 3)。然而,当7更有选择性比TMQ (x) 19日或PTX (63 x)对这种酶,其选择性与TMP相比降低了8倍。2,4-Diamino-6 - (3 ', 4 ', 5 ' -trimethoxyanilino)甲基]pyrido (3 d) pyri midin e(6)是统计少比7和活跃也是有选择性的。2,4-Diamino-6 - [(3’, 4’-dichloro-N-methylanilino)甲基]pyrido (3 d)嘧啶(10)的IC50 0.022 microM对p囊虫DHFR效力TMQ和PTX相当。10 p .囊虫的物种的选择性和鼠肝脏DHFR也比TMQ (21-fold)或PTX (31-fold)。另一方面,尽管10对p活性略多于TMQ囊虫酶,其选择性是7倍低于TMP。因此,结合高酶结合活动的目标,这是稠环化合物的特征TMQ PTX,弓形虫的高选择性和p .囊虫DHFR与鼠肝脏DHFR,单环化合物TMP的特征,仍未满足在本系列有限。

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药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
2,4-Diamino-5-Methyl-6 - [(3、4、5-Trimethoxy-N-Methylanilino)甲基]Pyrido [2, 3 - d]嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	13	N /一个	N /一个	细节
2,4-Diamino-5-Methyl-6 - [(3、4、5-Trimethoxy-N-Methylanilino)甲基]Pyrido [2, 3 - d]嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	0.85	N /一个	N /一个	细节
Piritrexim	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	31日	N /一个	N /一个	细节
Piritrexim	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	17	N /一个	N /一个	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	2700年	N /一个	N /一个	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	12000年	N /一个	N /一个	细节
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	42	N /一个	N /一个	细节
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	10	N /一个	N /一个	细节