Tirbanibulin

识别

总结

Tirbanibulin是一种酪氨酸激酶和微管蛋白抑制剂，用于治疗面部或头皮的光化性角化病。

品牌名称

Klisyri

通用名称

Tirbanibulin

药品银行登记号

DB06137

背景

tibanibulin (KX-O1或KX2-391)是Src激酶和微管蛋白的双重抑制剂。⁴2020年12月14日，替巴布林被FDA批准用于局部治疗面部或头皮的光化性角化病。它的品牌名称是Klisyri。¹²光化性角化病是一种以病变为特征的慢性疾病，有可能在10年内转化为侵袭性鳞状细胞癌，风险为1%。^3.，7替巴尼布林阻断促进恶性细胞增殖、存活和转移的分子通路。蒂巴尼布林在体内和体外均有抗肿瘤作用⁹并在前列腺癌和乳腺癌等多种癌症的治疗中进行了抗肿瘤疗效的研究。^4，5，6

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

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重量

平均:431.536
单一同位素的:431.220891806

化学公式

C₂₆H₂₉N_3.O_3.

同义词

• Tirbanibulin

外部id

• KX-01
• kx - 2 - 391
• kx - 2391
• kx2 - 391

药理学

指示

替巴尼布林适用于面部或头皮的光化性角化病的局部治疗。¹¹

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
有证据和结构化的数据集。

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相关条件

• 面部光化性角化病
• 头皮光化性角化病

禁忌症和黑盒警告

避免危及生命的药物不良事件

通过以下信息改善临床决策支持禁忌症和黑盒警告，人口限制，有害风险等。

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药效学

在由面部或头皮的光化性角化病患者组成的临床试验中，44-54%的患者在第57天治疗区域的光化性角化病变完全清除，而接受安慰剂的患者为5-13%。¹¹光化性角化病是一种以肿瘤性角化细胞病变和增生为特征的慢性恶性前期疾病。^3.替巴布林通过抑制微管蛋白聚合和Src激酶信号传导介导抗增殖作用。¹

在许多临床前癌症动物模型中，替巴尼布林抑制原发肿瘤的生长和转移。^{2，4，5，6}在人三阴性乳腺癌，或雌激素受体(ER)/孕激素受体(PR)/人表皮生长因子受体2 (HER2)阴性肿瘤中，异种移植物，替巴布林抑制肿瘤生长和转移。⁴替巴尼布林也被证明可以恢复ERα阴性乳腺肿瘤的功能性ERα表达。¹⁰当与他莫昔芬联合使用时，替巴布林促进了乳腺癌细胞系的协同肿瘤生长抑制^5，10和紫杉醇。⁴

在一项包括晚期实体肿瘤患者的临床试验中，替巴布林的剂量限制性毒性包括肝转氨酶升高、中性粒细胞减少和疲劳。⁶

作用机理

Src酪氨酸激酶调节正常细胞生长:Src激酶的表达在增殖生长期的正常毛发周期中上调。此外，Src酪氨酸激酶是癌细胞增殖、存活、血管生成、迁移、侵袭和转移的关键调节剂。与邻近的正常组织相比，Src在包括结肠、乳腺和胰腺在内的各种上皮肿瘤中经常上调。Src的表达和活性在人类光化性角化病中也增强，其特征是过度增生的癌前皮肤病变。⁸光化性角化病的发病机制通常涉及皮肤炎症、氧化应激、免疫抑制、细胞凋亡受损、突变、角化细胞生长和增殖失调以及组织重塑。⁷在体外研究表明，Src在人类皮肤肿瘤发展的早期阶段起主导作用，而不是在肿瘤进展的后期阶段。⁸

蒂布林作为光化性角化病的局部治疗的确切机制尚未完全阐明;¹¹然而，它主要通过抑制快速增殖的细胞起作用。^3.替巴尼布林是一种非atp竞争性Src激酶抑制剂和微管蛋白聚合抑制剂。它与Src的肽底物结合位点结合，Src是替巴布林的主要靶点，并阻断其促进癌细胞迁移、增殖和存活的下游信号通路。^3.，5微管蛋白负责细胞迁移、蛋白质运输和有丝分裂:抗布兰bulin直接结合β -微管蛋白的秋水仙碱结合位点，引起诱导微管蛋白解聚。²也有假设认为抑制Src也有助于抑制微管聚合。⁹在低纳摩尔浓度下，替巴布林诱导G2/M期细胞周期可逆阻滞^2，5而且是剂量依赖性的。通过抑制微管聚合，替巴布林也诱导有丝分裂突变。⁹

目标	行动	生物
一个微管蛋白链	抑制剂	人类
一个原癌基因酪氨酸蛋白激酶	抑制剂	人类

吸收

蒂巴尼布林具有良好的口服生物利用度。²在面部或头皮局部施用54至295毫克剂量后，在72小时内达到稳定的替巴布林浓度。在初次给药后5天，平均C_马克斯面部局部治疗组为0.34±0.30 ng/mL，头皮局部治疗组为0.18±0.10 ng/mL。平均AUC₂₄面部局部治疗组为5.0±3.9 h x ng/mL，头皮局部治疗组为3.2±1.9 h x ng/mL。中位数T_马克斯大约7个小时。¹¹

分配体积

关于蒂巴尼布林分发量的资料有限。在小鼠HT29异种移植研究中，替巴布林的组织血浆比为1.52。⁶

蛋白结合

替巴布林与血浆蛋白的结合率为88%，血浆蛋白的结合程度与药物浓度无关，在0.01 ~ 10µg/mL范围内。¹¹

新陈代谢

在体外在美国，替巴布林主要由CYP3A4代谢，其次是CYP2C8。在成人光化性角化病受试者中，检测到的代谢物为KX2-5036和KX2-5163，它们是药理学上无活性的代谢物，最高血浆浓度分别为0.09 ng/mL和0.12 ng/mL。¹¹

淘汰路线

关于消除替巴布林途径的信息有限。

半衰期

半衰期约为4小时。⁶

间隙

关于替巴布林清除率的信息有限。

的不利影响

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毒性

LD的₅₀替巴尼布林的作用尚未确定。虽然关于替巴布林过量的信息有限，但它可能导致局部皮肤反应的发生率和严重程度增加。¹¹

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
伏立康唑	替巴布林与伏立康唑合用可使血药浓度升高。

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品牌名称处方产品

名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Klisyri	药膏	10毫克/ 1 g	局部	Almirall,有限责任公司	2020-12-14	不适用
Klisyri	药膏	10毫克/克	皮肤的	Almirall, S.A.	2021-10-06	不适用

类别

ATC代码

D06BX03 -替巴尼布林

• D06BX -其他化疗药物
• D06b -局部使用的化疗药物
• 皮肤病学用抗生素和化疗药物
• D -皮肤科

药物类别

• 醋酸盐
• 酸,无环
• 酰胺
• 抗肿瘤的药物
• 细胞色素P-450 CYP1A2抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP1A2抑制剂(弱)
• 细胞色素P-450 CYP2B6抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6抑制剂(弱)
• 细胞色素P-450 CYP2C19抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C19抑制剂(弱)
• 细胞色素P-450 CYP2C8抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C8抑制剂(弱)
• 细胞色素P-450 CYP2C8底物
• 细胞色素P-450 CYP2C9抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C9抑制剂(弱)
• 细胞色素P-450 CYP2D6抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2D6抑制剂(弱)
• 细胞色素P-450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂(弱)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素P-450底物
• 皮肤病学的
• 酶抑制剂
• 脂肪酸
• 挥发性脂肪酸
• 角化病，光化，药物治疗
• 激酶抑制剂
• 脂质
• MATE 1抑制剂
• mate2抑制剂
• 伴侣抑制剂
• 微管抑制剂
• OATP1B1 / SLCO1B1抑制剂
• OATP1B3抑制剂
• OCT1抑制剂
• OCT2抑制剂
• 嗪
• 微管蛋白抑制剂
• 酪氨酸激酶抑制剂

分类

没有分类

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

4 v9848rs5g

化学文摘号

897016-82-9

InChI关键

HUNGUWOZPQBXGX-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C26H29N3O3 c30-26 (28-19-21-4-2-1-3-5-21) 18-24-9-6-23 (20-27-24) 18-24-9-6-23 (11-8-22) 18-24-9-6-23 / h1-11 20 H, 12-19H2, (H, 28岁,30)

国际命名

N-benzyl-2 - (5 - {4 - [2 - (morpholin-4-yl)乙氧基的]苯基}pyridin-2-yl)乙酰胺

微笑

O = C (CC1 = CC = C (C = N1) C1 = CC = C (OCCN2CCOCC2) C = C1) NCC1 = CC = CC = C1

参考文献

一般引用

1. Kempers S, DuBois J, Forman S, Poon A, Cutler E，王辉，Cutler D，方军，关荣:1%替巴布林软膏治疗光化性角化病的临床研究。医学与皮肤杂志，2020;19(11):1093-1100。doi: 10.36849 / JDD.2020.5576。(文章]
2. 牛丽，杨军，闫伟，于艳，郑艳，叶华，陈强，陈磊:抗癌药物KXO1(替巴布林)与β -微管蛋白秋水仙碱结合位点的可逆结合解释了KXO1临床毒性低的原因。生物化学学报，2019,11月29日;294(48):18099-18108。doi: 10.1074 / jbc.RA119.010732。Epub 2019 10月18日。(文章]
3. 光化性角化病:我们的现状和未来的发展方向?专家意见紧急药物。2020年3月;25(1):49-58。doi: 10.1080 / 14728214.2020.1730810。Epub 2020 2月20日。(文章]
4. Anbalagan M, Ali A, Jones RK, Marsden CG, Sheng M, Carrier L, Bu Y, Hangauer D, Rowan BG:拟肽Src/前微管蛋白抑制剂KX-01单用和联合紫杉醇抑制人ER/PR/ her2阴性肿瘤的生长和转移。地球物理学报，2012;11(9):336 - 347。doi: 10.1158 / 1535 - 7163. - mct - 12——0146。2012年7月10日。(文章]
5. Anbalagan M, Carrier L, Glodowski S, Hangauer D, Shan B, Rowan BG:新型Src激酶抑制剂KX-01在雌激素受体α阳性乳腺癌中的协同作用。中国医学杂志;2012;32(2):391-409。doi: 10.1007 / s10549 - 011 - 1513 - 3。2011年4月21日。(文章]
6. Antonarakis ES, Heath EI, Posadas EM, Yu EY, Harrison MR, Bruce JY, Cho SY, Wilding GE, fettly GJ, Hangauer DG, Kwan MF, Dyster LM, Carducci MA:骨转移性去势抵抗性前列腺癌患者口服Src激酶和微管蛋白聚合抑制剂KX2-391的2期研究。癌症化学与药物，2013,71(4):883-92。doi: 10.1007 / s00280 - 013 - 2079 - z。Epub 2013年1月13日(文章]
7. 黄春华，黄春华，黄春华。光化性角化病的临床研究进展。Dermatol Ther(海德堡)。2014年6月;4(1):11-31。doi: 10.1007 / s13555 - 014 - 0049 - y。2014年3月14日。(文章]
8. Serrels B, Serrels A, Mason SM, Baldeschi C, Ashton GH, Canel M, Mackintosh LJ, Doyle B, Green TP, Frame MC, Sansom OJ, Brunton VG:一种新型Src激酶抑制剂可减少皮肤癌模型中的肿瘤形成。癌变。2009年2月;30(2):249-57。doi: 10.1093 / carcin / bgn278。Epub 2008 12月5日。(文章]
9. Kim S, Min A, Lee KH, Yang Y, Kim TY, Lim JM, Park SJ, Nam HJ, Kim JE, Song SH, Han SW, Oh dym, Kim JH, Kim TY, Hangauer D，刘建勇，Im K K, Lee DS, Bang YJ, Im SA: KX-01通过抑制Src家族激酶和有丝分裂的抗肿瘤作用。癌症与治疗，2017,49(3):643-655。doi: 10.4143 / crt.2016.168。Epub 2016年10月6日(文章]
10. Anbalagan M, Sheng M, Fleischer B, Zhang Y, Gao Y, Hoang V, Matossian M, Burks HE, Burow ME, Collins-Burow BM, Hangauer D, Rowan BG:双Src激酶/前微管蛋白抑制剂KX-01通过erα再表达使erα阴性乳腺癌对他莫昔芬敏感。医学与癌症杂志，2017;15(11):1491-1502。doi: 10.1158 / 1541 - 7786. - mcr - 16 - 0297 t。2017年7月27日。(文章]
11. FDA批准的药品:KLISYRI(替巴布林)软膏，用于外用[链接]
12. Drugs.com: Klisyri FDA批准历史[链接]
13. Cayman Chemical: KX2-391安全数据表[链接]

外部链接

ChemSpider

24633341

BindingDB

50303801

RxNav

2471078

ChEMBL

CHEMBL571546

锌

ZINC000043152787

PDBe配体

DN0

维基百科

Tirbanibulin

PDB项

6 knz

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	招聘	治疗	光化性角化病(AK)	1
3.	完成	治疗	光化性角化病(AK)	3.
2	完成	治疗	光化性角化病(AK)	1
2	完成	治疗	骨转移性去势抵抗性前列腺癌	1
1	完成	治疗	光化性角化病(AK)	2
1	完成	治疗	急性髓性白血病	1
1	完成	治疗	淋巴瘤/淋巴增殖性疾病/小肠癌/未指明成人实体瘤，具体方案	1
1	完成	治疗	淋巴瘤/实体肿瘤	1
1、2	未知的状态	治疗	乳腺癌/胃癌/未指明成人实体瘤，具体方案	1
不可用	招聘	不可用	光化性角化病(AK)	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
药膏	皮肤的	10毫克/克
药膏	局部	10毫克/ 1 g

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US7851470	没有	2010-12-14	2029-02-02
US10617693	没有	2020-04-14	2038-03-12
US8980890	没有	2015-03-17	2025-12-28
US7300931	没有	2007-11-27	2026-02-06
US10323001	没有	2019-06-18	2027-12-28
US8236799	没有	2012-08-07	2025-12-28
US10669236	没有	2020-06-02	2038-09-07
US11497750	没有	2018-03-12	2038-03-12

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0248毫克/毫升	ALOGPS
logP	3.26	ALOGPS
logP	3.21	Chemaxon
日志	-4.2	ALOGPS
pKa(最强酸性)	15.36	Chemaxon
pKa(最强碱性)	6.63	Chemaxon
生理上的电荷	0	Chemaxon
氢受体计数	5	Chemaxon
氢供体计数	1	Chemaxon
极表面积	63.692	Chemaxon
可旋转键数	9	Chemaxon
折射性	124.86米3.·摩尔1	Chemaxon
极化率	48.493.	Chemaxon
环数	4	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五法则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	是的	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	是的	Chemaxon

预测ADMET特征

不可用

光谱

质谱(NIST)

不可用

光谱

不可用

创建于2007年11月18日18:30 /更新于2021年2月21日18:51