冠状病毒易感性抗病毒Remdesivir (gs - 5734)是由病毒介导的聚合酶和校对Exoribonuclease。

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Agostini ML,安德烈斯埃尔,西姆斯AC,格雷厄姆•RL Sheahan TP,陆X,史密斯EC, JB,冯司法院,约旦R射线,Cihlar T, Siegel D, Mackman RL,克拉克,气压的RS,丹尼森先生

冠状病毒易感性抗病毒Remdesivir (gs - 5734)是由病毒介导的聚合酶和校对Exoribonuclease。

mBio。2018年3月6日,9 (2)。pii: mBio.00221-18。doi: 10.1128 / mBio.00221-18。

PubMed ID

29511076 (在PubMed

]

文摘

新兴冠状病毒(x)在人类中引起严重疾病,但没有批准的疗法是可用的。的浸nsp14 exoribonuclease(外显子)复杂发展抗病毒核苷由于校对活动。我们最近报道,核苷类似物gs - 5734 (remdesivir)强有力地抑制人类和人畜共患浸在体外和严重急性呼吸系统综合症冠状病毒(冠)小鼠模型。然而,研究与gs - 5734没有阻力与gs - 5734相关报道,我们也不理解gs - 5734的作用在野生型(WT)校对浸。在这里,我们表明,gs - 5734抑制鼠肝炎病毒(MHV)与50%有效浓度(EC50)值作为冠和中东呼吸系统综合症冠状病毒(MERS-CoV)。通过WT MHV的gs - 5734母核苷选定两个突变nsp12聚合酶在残留保存所有浸,授予5.6倍耐gs - 5734,由EC50耐药病毒无法与WT直接合并感染没有通过gs - 5734。MHV电阻突变引入冠导致相同的体外抗性表型和减毒冠发病机制在一个小鼠模型。最后,我们证明了一个MHV缺乏外显子突变校对是更敏感的gs - 5734。相结合,结果表明,gs - 5734干扰nsp12聚合酶甚至在完整的外显子校对活动的设置,可以克服阻力增加,无毒的gs - 5734浓度,进一步支持发展的gs - 5734作为一种广谱治疗预防现代新兴浸。重要性冠状病毒(浸)引起严重的人类感染,但没有批准抗病毒药物治疗这些感染。浸感染nucleoside-based疗法的发展一直受到一个校对exoribonuclease的存在。 Here, we expand the known efficacy of the nucleotide prodrug remdesivir (GS-5734) to include a group beta-2a CoV. Further, GS-5734 potently inhibits CoVs with intact proofreading. Following selection with the GS-5734 parent nucleoside, 2 amino acid substitutions in the nsp12 polymerase at residues that are identical across CoVs provide low-level resistance to GS-5734. The resistance mutations decrease viral fitness of MHV in vitro and attenuate pathogenesis in a SARS-CoV animal model of infection. Together, these studies define the target of GS-5734 activity and demonstrate that resistance is difficult to select, only partial, and impairs fitness and virulence of MHV and SARS-CoV, supporting further development of GS-5734 as a potential effective pan-CoV antiviral.

DrugBank数据引用了这篇文章

药物

Remdesivir

药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
gs - 441524	ab复制酶多蛋白1	蛋白质	冠状	未知的	抑制剂	细节
Remdesivir	ab复制酶多蛋白1	蛋白质	冠状	未知的	抑制剂	细节