合成的雄激素甲基三烯醇酮(r1881)作为一种矿物皮质激素受体的有效拮抗剂。
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Takeda AN, Pinon GM, Bens M, Fagart J, Rafestin-Oblin ME, Vandewalle A
合成的雄激素甲基三烯醇酮(r1881)作为一种矿物皮质激素受体的有效拮抗剂。
Mol Pharmacol. 2007 Feb;71(2):473-82。Epub 2006年11月14日。
- PubMed ID
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17105867 (查看PubMed］
- 摘要
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醛固酮与矿物皮质激素受体(MR)结合，对肾集管细胞(CCDs)的Na+吸收有良好的控制作用。许多天然和合成类固醇也可与MR结合产生激动剂或拮抗作用。在这里，我们研究雄激素在ccd中是否作为MR激动剂或拮抗剂配体。睾酮(T)、双氢睾酮(DHT)和甲基三烯醇酮(R1881)，一种合成雄激素激动剂，都与MR结合。R1881对MR表现出与醛固酮相同的亲和力。雄激素不激活人胚胎肾293T细胞中瞬时表达的MR，但拮抗醛固酮诱导的MR反式激活活性(R1881>DHT>T)。短路电流(Isc)实验用于测量Na+经上皮转运，结果显示，10(-5)M T和DHT或R1881分别阻止醛固酮引起的小鼠mpkCCDcl4集管细胞中Isc的氨基洛利敏感组分的部分和全部增加。相比之下，雄激素对特定的糖皮质激素激动剂11beta,17beta-二羟基-17alpha-(1-丙基)和罗斯特-1,4,6-三联-3-酮(RU26988)诱导的Isc没有影响。通过在MR配体结合域的晶体结构内对接类固醇，结合反式激活研究，发现雄激素的17β -羟基基团与配体结合腔的Asn770、Cys942和Thr945残基之间的接触稳定了配体结合复合物，但不足以使受体保持活性状态。总之，这些发现表明雄激素配体，特别是R1881，在醛固酮靶细胞中作为MR拮抗剂，并为MR激活的要求和设计新的选择性MR拮抗剂提供了新的见解。