作为SMN2启动子激活剂的新型2,4-二氨基喹唑啉衍生物的合成和生物学评价，可用于脊髓性肌萎缩的潜在治疗。
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Thurmond J, Butchbach ME, Palomo M, Pease B, Rao M, Bedell L, Keyvan M, Pai G, Mishra R, Haraldsson M, Andresson T, Bragason G, Thosteinsdottir M, Bjornsson JM, Coovert DD, Burghes AH, Gurney ME, Singh J
作为SMN2启动子激活剂的新型2,4-二氨基喹唑啉衍生物的合成和生物学评价，可用于脊髓性肌萎缩的潜在治疗。
中华医学化学杂志，2008年2月14日;51(3):449-69。doi: 10.1021 / jm061475p。Epub 2008年1月19日。
- PubMed ID
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18205293 (PubMed视图］
- 摘要
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近端脊髓肌萎缩症(SMA)是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是脊髓运动神经元死亡，是由存活运动神经元基因(SMN1)的缺失和/或突变引起的。与SMN1相邻的是数量不定的SMN2基因拷贝。这两个基因本质上只差一个核苷酸，这导致大多数来自SMN2的RNA转录物缺乏外显子7。虽然SMN1和SMN2都编码相同的Smn蛋白氨基酸序列，但SMN1的缺失和SMN2的错误剪接导致Smn蛋白水平不足以使运动神经元存活。我们的药物化学工作的治疗目标是确定SMN2启动子的小分子激活子，通过上调基因转录，可以产生更多的全长Smn蛋白。我们最初的药物化学工作探索了一系列C5取代苄基醚基2,4-二氨基喹唑啉衍生物，这些衍生物被发现是SMN2启动子的有效激活剂;然而，抑制DHFR被证明是一种脱靶活动，与ATP消耗有关。我们使用结构引导的方法来克服DHFR抑制，同时保留SMN2启动子的激活。先导化合物11a被鉴定为具有高效力(EC50 = 4 nM)和2.3倍的SMN2启动子诱导。化合物11a具有良好的药物性质，包括良好的脑暴露和较长的脑半衰期后口服给药小鼠。 The piperidine compound 11a up-regulated expression of the mouse SMN gene in NSC-34 cells, a mouse motor neuron hybrid cell line. In type 1 SMA patient fibroblasts, compound 11a induced Smn in a dose-dependent manner when analyzed by immunoblotting and increased the number of intranuclear particles called gems. The compound restored gems numbers in type I SMA patient fibroblasts to levels near unaffected genetic carriers of SMA.