Cedazuridine

识别

总结

Cedazuridine是胞嘧啶核苷脱氨酶抑制剂coadministered decitabine hypomethylating代理变量形式的治疗骨髓增生异常综合征(MDS)。

品牌名称

Inqovi 5平板电脑包

通用名称

Cedazuridine

DrugBank加入数量

DB15694

背景

造血的骨髓增生异常综合征(MDS)是一组肿瘤产生变量血球减少发展到二次急性髓系白血病(sAML),如果未经处理,总是致命的。^1,2,3Hypomethylating代理等decitabine和阿扎胞苷通过诱导DNA用于治疗MDS hypomethylation和癌细胞凋亡。^7,8虽然有效,但这些化合物是由胞嘧啶核苷脱氨酶迅速代谢(CDA)之前到达体循环的口服药物时,需要肌内或静脉注射管理路线。^4,5,6,7Cedazuridine是氟化tetrahydrouridine导数专门设计用于抑制CDA和促进hypomethylating的口服剂。^4,5,6,7,8

Cedazuridine于2014年首次报道,⁴,随后被FDA批准的7月7日,2020年,结合decitabine出售由Astex制药公司名义INQOVI®。⁸

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

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结构Cedazuridine (DB15694)

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重量

平均:268.217
单一同位素的:268.087077885

化学公式

C₉H₁₄F₂N₂O₅

同义词

• (4 r) 2 ' -Deoxy-2 ', 2 ' 6-tetrahydrouridine -difluoro-3 4 5
• Cedazuridine

外部id

• astx cedazuridine - 727组件
• ASTX727组件cedazuridine
• e - 7727
• E7727
• 他10741年

药理学

指示

结合decitabine Cedazuridine,表明治疗骨髓增生异常综合征(MDS),包括与难治性贫血,MDS MDS难治性贫血和环形铁粒幼红细胞,MDS难治性贫血和多余的爆炸,MDS得分intermediate-1, intermediate-2,或高风险的国际预后评分系统(入侵)和慢性myelomonocytic白血病(CMML)。⁸

减少药物开发失败率

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相关条件

• 慢性Myelomonocytic白血病
• 骨髓增生异常综合征

禁忌症和黑箱警告

避免致命的药物不良事件

提高临床决策支持信息禁忌症和黑箱警告,人口限制,有害的风险,和更多。

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药效学

Cedazuridine是胞嘧啶核苷脱氨酶抑制剂与hypomethylating流行性流感减毒活疫苗代理等decitabine为了提高口服生物利用度。^4,5,6,7结合hypomethylating代理,cedazuridine可能引起myelosuppression和embryo-fetal毒性,应以适当的监控管理。⁸

的作用机制

骨髓增生异常综合征(MDS)是造血肿瘤的异质群体带来各种潜在突变出现在外围血球减少,最终可能发展为二次急性髓系白血病(sAML)。通常有超过45个基因突变在MDS患者,包括那些参与DNA甲基化和修复,组蛋白修饰,RNA拼接,转录,信号转导,细胞粘附。这是假设初始克隆创始者突变产生进步收购sAML的二次突变和促进疾病进展。^1,2,3

Hypomethylating代理等decitabine被代谢成三磷酸随后纳入DNA的衍生品。一旦注册,这些特工DNMT1等抑制DNA甲基化酶的活性,导致DNA hypomethylation进步和最终激活的肿瘤抑制基因和凋亡通路。^7,8然而,hypomethylating代理口服容易受到初步的胞嘧啶核苷脱氨酶代谢,因此通常需要通过肌内或静脉注射管理路线。^4,5,6,7与cedazuridine合并施打,这是一种有效的胞嘧啶核苷脱氨酶的抑制剂,^4,8大幅增加的口服生物利用度decitabine,允许结合口服治疗。^4,5,6,7,8

目标	行动	生物
一个胞嘧啶核苷脱氨酶	抑制剂	人类

吸收

Cedazuridine(100毫克)口服decitabine(35毫克)每天一次5天导致第一天AUC和稳态AUC(变异系数)的103年(55%)和178年(53%)ng *人力资源/毫升decitabine和2950年(49%)和3291例(45%)为cedazuridine ng *人力资源/毫升,分别。总的来说,5天累积AUC为decitabine是851年(50%)。类似地,C_马克斯为decitabine和cedazuridine是145年(55%)和371年(52%)ng / mL,分别。中值T_马克斯为decitabine为1小时(范围0.3 - 3.0小时)和cedazuridine是3小时(范围1.5 - 6.1小时)。⁸

的生物利用度decitabine评估通过对比AUC口服decitabine流行性流感减毒活疫苗cedazuridine静脉decitabine第一天,仅为60% (90% CI的55 - 65%)。相应的值在5天,考虑累积第五天剂量分别为106%(90%置信区间:98、114)和99%(90%可信区间:93 106)。因此,口服生物利用度decitabine接近100%的治疗周期5天。⁸

的体积分布

表观分布容积(和变异系数)decitabine和cedazuridine稳态是417年(54%)和296年(51%),分别为。⁸

蛋白结合

既不decitabine也不是cedazuridine显示广泛的血浆蛋白结合。绑定的一部分decitabine剂量的17至342 ng / mL 4至6%,而cedazuridine之间的剂量1000 ng / mL 50000 ng / mL是34和38%之间。⁸

新陈代谢

的新陈代谢cedazuridine不是完善的。Cedazuridine是转换为一个约10倍的差向异构体更有效地抑制胞嘧啶核苷脱氨酶,随后通过未知的途径。^4,8

在产品下面查看合作伙伴的反应

• Cedazuridine
  • (4 s) 2′-Deoxy-2′, 2′-difluoro-3, 4, 5, 6-tetrahydrouridine

路线的消除

大约46%的cedazuridine发现尿液中,21%是不变,51%是在粪便中发现,其中27%是不变的。⁸

半衰期

Cedazuridine稳态半衰期为6.7小时,变异系数为19%。⁸

间隙

Cedazuridine有明显的稳态间隙为30.3 L /小时,变异系数为46%。⁸

的不利影响

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与结构化的不良反应数据,包括:黑箱警告,不良反应,警告和预防措施,和发病率。

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毒性

Cedazuridine口服药物对小鼠在7天/ 21天周期总共100年剂量的91天,300,或1000毫克/公斤生产异常的影响只在剂量1000毫克/公斤,这大约是人类的推荐剂量的108倍。这些影响包括睾丸组织学异常,附睾,卵巢,以及精子数减少;这些影响是可逆cedazuridine后删除。

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 在您的软件的交互
阿扎胞苷	阿扎胞苷的血清浓度时可以增加与Cedazuridine相结合。
卡培他滨	卡培他滨的血清浓度时可以增加与Cedazuridine相结合。
阿糖胞苷	阿糖胞苷的血清浓度时可以增加与Cedazuridine相结合。
吉西他滨	吉西他滨的血清浓度时可以增加与Cedazuridine相结合。

识别潜在的药物的风险

容易将40药物与药物相互作用检查程序。

严重性评级,描述和管理建议。

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食物相互作用

• 空腹服用。避免食用的食物都两个小时之前和之后的每一个剂量。

产品

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混合的产品

的名字	成分	剂量	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Inqovi	Cedazuridine(100毫克)+Decitabine(35毫克)	平板电脑	口服	大冢制药有限公司。	2020-11-11	不适用
Inqovi	Cedazuridine(100毫克/ 1)+Decitabine(35毫克/ 1)	平板电脑,涂膜	口服	Taiho制药有限公司。	2020-07-07	不适用

类别

药物类别

• 胞嘧啶核苷脱氨酶、拮抗剂和抑制剂
• 核酸、核苷酸和核苷
• 核苷
• 嘧啶核苷
• 嘧啶
• 核糖核苷

分类

没有分类

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

39 is23q1ew

化学文摘号

1141397-80-9

InChI关键

VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N

InChI

InChI = 1 s / C9H14F2N2O5 c10-9(11) 6(16) 4(3 - 14) 18-7(9) 13-2-1-5(15)负(13)17 / h4-7 14-16H, 1-3H2, (H、12、17) / t4 - 5、6 - 7 / m1 / s1

国际命名

(4 r) 1 - [(2 r, 4 r, 5 r) 3, 3-difluoro-4-hydroxy-5 -(羟甲基)oxolan-2-yl] 4-hydroxy-1, 3-diazinan-2-one

微笑

OC (C@H) 1 O [C@@H] (N2CC [C@@H] (O) NC2 = O) C (F) (F) [C@@H] 1 O

引用

合成参考

法拉利D,杜瓦尔B, Delahanty G, Mistry B, Alt J,罗哈斯C, Rowbottom C,桑德斯K,舒克E,黄KC, Redkar年代,碎浆机BB,冢本师:设计、合成、药理评价氟tetrahydrouridine衍生品作为胞嘧啶核苷脱氨酶的抑制剂。J医学杂志。2014年3月27日,57 (6):2582 - 8。doi: 10.1021 / jm401856k。Epub 2014年2月24日。

一般引用

1. 肯尼迪JA,艾伯特提单:骨髓增生异常综合征的基因突变的临床意义。肿瘤防治杂志。2017年3月20日;35 (9):968 - 974。doi: 10.1200 / JCO.2016.71.0806。Epub 2017年2月13日。(文章]
2. 吉尔H,梁AY,邝YL:骨髓增生异常综合征的分子和细胞机制:靶向治疗的影响。Int J摩尔Sci。2016年3月24日,17 (4):440。doi: 10.3390 / ijms17040440。(文章]
3. Hasserjian总机:骨髓增生异常综合征更新。病理学。2019;86 (1):7 - 13。doi: 10.1159 / 000489702。Epub 2018年7月24日。(文章]
4. 法拉利D,杜瓦尔B, Delahanty G, Mistry B, Alt J,罗哈斯C, Rowbottom C,桑德斯K,舒克E,黄KC, Redkar年代,碎浆机BB,冢本师:设计、合成、药理评价氟tetrahydrouridine衍生品作为胞嘧啶核苷脱氨酶的抑制剂。J医学杂志。2014年3月27日,57 (6):2582 - 8。doi: 10.1021 / jm401856k。Epub 2014年2月24日。(文章]
5. 萨沃纳先生,Odenike O, Amrein PC,斯丁斯默DP, DeZern AE, Michaelis LC Faderl年代,Harb W, Kantarjian H, Lowder J, Oganesian, Azab M, Garcia-Manero G:口服的固定剂量组合decitabine和cedazuridine骨髓增生异常综合症:一项多中心、非盲、剂量递增,第一阶段学习。柳叶刀Haematol。2019年4月,6 (4):e194-e203。doi: 10.1016 / s2352 - 3026 (19) 30030 - 4。(文章]
6. Garcia-Manero G,格里菲斯EA、斯丁斯默DP Roboz GJ,井RA,麦克洛斯基J, Odenike O, DeZern,绮K, Busque L, C O ' connell, Michaelis LC Brandwein J, Kantarjian嗯,Oganesian, Azab M,萨沃纳先生:口服cedazuridine / decitabine:第二阶段,药代动力学/药效学、随机、交叉研究MDS和CMML。血。2020年4月13日。pii: 454379。doi: 10.1182 / blood.2019004143。(文章]
7. Duchmann M, Itzykson R:临床更新hypomethylating代理。Int J内科杂志。2019年8月,110 (2):161 - 169。doi: 10.1007 / s12185 - 019 - 02651 - 9。Epub 2019年4月24日。(文章]
8. FDA批准的药物产品:INQOVI (decitabine和cedazuridine)口服药片(链接]

外部链接

ChemSpider

34236147

RxNav

2384449

ChEMBL

CHEMBL3237547

锌

ZINC000043205136

维基百科

Decitabine / cedazuridine

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3	完成	治疗	急性髓系白血病/慢性Myelomonocytic白血病/骨髓增生异常综合征	1
2	招收的邀请	治疗	急性髓系白血病/慢性Myelomonocytic白血病/骨髓增生异常综合征	1
2	招聘	治疗	急性髓系白血病/复发性急性髓系白血病/难治性急性髓系白血病(AML)	1
2	招聘	治疗	bcr - abl1积极/慢性骨髓性白血病慢性阶段/费城染色体阳性(Ph值+)/费城染色体阳性(Ph值+)慢性粒细胞白血病(CML)	1
2	招聘	治疗	慢性Myelomonocytic白血病/骨髓增生异常综合征	1
2	招聘	治疗	慢性Myelomonocytic白血病/骨髓增生异常综合征/骨髓增生异常综合征和多余的爆炸/骨髓增殖性肿瘤(或然数)	1
2	招聘	治疗	恶性周边神经鞘肿瘤(对于)	1
2	招聘	治疗	骨髓增生异常综合征	1
2	招聘	治疗	复发性急性Biphenotypic白血病/复发性急性髓系白血病/难治性急性白血病Biphenotypic/难治性急性髓系白血病(AML)	1
2	暂停	治疗	局部晚期不可切除的主要中央软骨肉瘤/转移性主要中央软骨肉瘤/不可切除的主要中央软骨肉瘤	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服
平板电脑,涂膜	口服

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8618075	没有	2013-12-31	2028-10-16
US8268800	没有	2012-09-18	2030-08-22
US9567363	没有	2017-02-14	2028-10-16

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
熔点(°C)	162 - 165	法拉利D,杜瓦尔B, Delahanty G, Mistry B, Alt J,罗哈斯C, Rowbottom C,桑德斯K,舒克E,黄KC, Redkar年代,碎浆机BB,冢本师:设计、合成、药理评价氟tetrahydrouridine衍生品作为胞嘧啶核苷脱氨酶的抑制剂。J医学杂志。2014年3月27日,57 (6):2582 - 8。doi: 10.1021 / jm401856k。Epub 2014年2月24日。

预测性能

财产	价值	源
水溶度	182.0毫克/毫升	ALOGPS
logP	-0.64	ALOGPS
logP	-1.4	Chemaxon
日志	-0.17	ALOGPS
pKa最强(酸性)	11	Chemaxon
pKa最强(基本)	3	Chemaxon
生理上的电荷	0	Chemaxon
氢受体数	5	Chemaxon
氢供体数	4	Chemaxon
极地表面面积	102.262	Chemaxon
可旋转键数	2	Chemaxon
折射性	51.75米3·摩尔1	Chemaxon
极化率	22.713	Chemaxon
数量的戒指	2	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五个原则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	没有	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	没有	Chemaxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

不可用

药物在09年7月,2021年8月19日,2020名十八25 /更新28