被动渗透性对p -糖蛋白表观动力学的影响。
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Lentz KA, Polli JW, Wring SA, Humphreys JE, Polli JE
被动渗透性对p -糖蛋白表观动力学的影响。
Pharm Res. 2000 Dec;17(12):1456-60。
- PubMed ID
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11303953 (PubMed视图］
- 摘要
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目的:这项工作的目的是评估中等被动渗透性对p -糖蛋白(P-gp)表观动力学的重要性，并证明检查底侧到根尖和根尖到基底外侧(BL-AP/AP-BL)的渗透性比值可能会导致一种化合物被忽视作为P-gp底物和通过P-gp抑制另一种药物转运的抑制剂。方法:在特异性P-gp抑制剂GF120918存在和不存在的情况下，测定尼卡地平、长春碱、西咪替丁和雷尼替丁在表达P-gp的Caco-2单分子膜上的渗透率。此外，用尼卡地平、雷尼替丁、西咪替丁对Caco-2单分子膜进行预处理后，研究了长春碱的渗透率。hMDRI-MDCK单分子膜重复了类似的研究。结果:西咪替丁和长春碱的渗透比为>2。尼卡地平和雷尼替丁的渗透比接近统一，不受GF120918的影响。仅根据比例，只有具有中等跨细胞渗透性的化合物(长春碱和西咪替丁)才能被确定为P-gp底物。虽然尼卡地平和雷尼替丁的渗透性比似乎是统一的，但这两种化合物都影响长春碱的渗透性，并被确定为P-gp的底物和抑制剂。在hMDR1-MDCK细胞中进行的研究证实了这些实验结果。数据是在动力学模型的背景下解释的，其中被动通透性和P-gp流出有助于整体药物转运。 CONCLUSIONS: Moderate passive permeability was necessary for P-gp to reduce the AP-BL drug permeability. Inspection of the permeability ratio after directional transport studies did not effectively identify P-gp substrates that affected the P-gp kinetics of vinblastine. Because of the role of passive permeability, drug interaction studies with known P-gp substrates, rather than directional permeability studies, are needed to elucidate a more complete understanding of P-gp kinetics.