Lepirudin

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总结

Lepirudin是一种蛋白质直接凝血酶抑制剂作为抗凝肝素诱发的血小板减少症的病人。

通用名称

Lepirudin

DrugBank加入数量

DB00001

背景

Lepirudin重组水蛭素是由65个氨基酸,作为非常具体和直接凝血酶抑制剂。^7,9天然水蛭素是一种内源性中抗凝剂水蛭medicinalis水蛭。⁷Lepirudin在酵母细胞和天然水蛭素是相同的除了没有硫酸的酪氨酸残基位置63和亮氨酸,异亮氨酸的替换位置1(氨基端结束)。⁴

Lepirudin用作抗凝患者肝素诱发的血小板减少症(打击),免疫反应与血栓栓塞并发症的高风险有关。^3,7袭击是由免疫球蛋白G的表达(免疫球蛋白)抗体结合形成的复杂肝素和血小板因子4。这激活内皮细胞和血小板,增加血栓的形成。⁴拜耳停止生产lepirudin (Refludan)有效的5月31日,2012年。¹⁰

类型

生物技术

组

批准,撤销

生物分类

基于蛋白质疗法
其他基于蛋白质疗法

蛋白质结构

蛋白质的化学公式

C_287年H_440年N_80年O_111年年代₆

蛋白质平均体重

6979.0哒

序列

> DB00001序列LTYTDCTESGQNLCLCEGSNVCGQGNKCILGSDGEKNQCVTGEGTPKPQSHNDGDFEEIP EEYLQ

引用:

1. 食品药品监督管理局临床药理学和生物药剂学点评:Refludan (lepirudin)冻干粉为静脉注射链接]

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同义词

• 63 - desulfohirudin [Leu1, Thr2]
• Desulfatohirudin
• 水蛭素变种1
• Lepirudin
• Lepirudin重组
• R-hirudin

药理学

指示

Lepirudin表示成人患者的抗凝治疗急性冠状动脉综合征(ACS)不稳定性心绞痛、急性心肌梗死等无ST段。在ACS患者,lepirudin是适用的阿斯匹林。⁷Lepirudin也表明抗凝患者肝素诱发的血小板减少症(打击)和血栓栓塞疾病有关,以防止进一步的血栓栓塞并发症。⁷

减少药物开发失败率

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相关的治疗

• 抗凝

禁忌症和黑箱警告

避免致命的药物不良事件

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药效学

Lepirudin重组水蛭素,作为一个非常具体的凝血酶抑制剂。其活动是衡量anti-thrombin单位(前提),对应于所需的lepirudin中和世界卫生组织单位α-thrombin(89/588)标准。lepirudin是16000的活动前提/毫克。^7,9单分子lepirudin结合凝血酶的分子,阻止其形成血栓的活动。这种药物会增加局部血栓形成质激活时间(aPTT)和PT (INR)值存在剂量依赖的相关性,及其作用方式是抗凝血酶III的独立。^7,9不抑制lepirudin血小板因子4。^7,9

lepirudin的药效评估通过测量aPTT的增加。没有观察到饱和效应测试最高剂量(0.5毫克/公斤,四丸)。⁷凝血酶时间被认为是一个不合适的常规测试lepirudin监测由于高值检测(200秒)即使在低剂量。⁷随之而来的不推荐使用溶栓治疗和lepirudin由于高可能危及生命的出血的风险。患者出血的风险,医生应该权衡lepirudin政府对其利益的风险。还有一个特别高的风险出血的患者体重不到50公斤,和较低的剂量是必需的。肾功能损害患者有更高的出血性不良事件的风险。⁷

的作用机制

Lepirudin直接凝血酶抑制剂作为肝素抗凝患者来说是禁忌。^7,3凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶,参与凝血级联,它是由pro-thrombin的乳沟。激活凝血酶裂解纤维蛋白原和生成纤维蛋白单体聚合形成纤维蛋白凝块。⁵

Lepirudin结合凝血酶的催化和substrate-binding网站,形成一个稳定的、不可逆转的和非共价复杂。⁴这街区蛋白酶凝血酶的活性和抑制凝血过程。每个分子lepirudin绑定到单个分子的凝血酶,⁷不像肝素钠,它能够抑制凝血酶在其clot-bound或自由州。⁴

目标	行动	生物
一个凝血酶原	抑制剂	人类

吸收

Lepirudin管理作为一个单一静脉丸注入0.4毫克/公斤9健康志愿者(男性和女性)导致C_马克斯2924 ng / mL, t_马克斯0.17 h, AUC_{0 -∞}•h 2500 ng / mL。⁷当0.1、0.15和0.2毫克/公斤的lepirudin管理作为一个健康男性志愿者静脉输液超过6小时,lepirudin有相应的C_马克斯111、203和2446 ng / mL 612年和一个相应的AUC•h 1184和1446 ng / mL。⁸生物利用度是100%后注入。此外,据报道,皮下(sc)政府后,lepirudin几乎100%的生物利用度。⁴

的体积分布

lepirudin在稳态分布的体积是12.2 L在健康年轻受试者(n = 18岁,60岁),18.7 L在健康老年人(n = 10, 65 - 80年),18.0 L肾受损对象(n = 16,肌酐清除率< 80毫升/分钟和32.1 L肝素诱发的血小板减少症患者(n = 73)。⁷的分布lepirudin主要局限于细胞外液。⁷

蛋白结合

在人血浆蛋白结合lepirudin大约是3%。⁷

新陈代谢

多肽,lepirudin预计将连续劈理的氨基酸代谢,肾exoproteases,羧肽酶和dipeptidase-like活动。^7,8lepirudin c端乳沟的氨基酸(氨基酸1到65)产生四个与抗血栓活性代谢物:M1(氨基酸1到64),M2(氨基酸1到63),M3(氨基酸1到62),和M4(氨基酸1到61)。⁸

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• Lepirudin
  • M1 (1 - 64)
    • 平方米(1 - 63)
      • M3 (1 - 62)
        • M4 (1 - 61)

路线的消除

Lepirudin主要是通过尿液排泄(48.3%)。大约35%的lepirudin排泄不变,而代谢产物被发现在一个较小的比例(2.5%的M1, M2的5.4%,3.9%的M3, M4的1.6%)。⁸

半衰期

Lepirudin有一个初始半衰期约10分钟,在年轻健康的志愿者,它有一个终端半场的1.3小时。⁷Lepirudin有一级消除动力学;血浆浓度增加比例lepirudin静脉注射剂量的增加。消除半衰期值2天发现了明显的肾功能不全患者(肌酐清除率< 15毫升/分钟)。⁷

间隙

的间隙lepirudin肾小球滤过率成正比。平均lepirudin间隙对健康的年轻受试者的164毫升/分钟(n = 18岁,60岁),女性比男性低25%。在健康老年人(n = 10, 65 - 80年),清关是139毫升/分钟,低于年轻患者约20%。⁷这可能是由于降低老年患者的肌酐清除率。在肾功能受损的受试者(n = 16,肌酐清除率< 80毫升/分钟),间隙是61毫升/分钟,和肝素诱发的血小板减少症患者(n = 73),这是114毫升/分钟。⁷

的不利影响

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毒性

小鼠静脉注射lepirudin的急性毒性评价(0.1 -1000毫克/公斤),老鼠(1 - 1000毫克/公斤),和猴子(1 - 100毫克/公斤),和毒性剂量调查没有发现。⁷的急性毒性lepirudin小鼠皮下接种也是评估(1 - 1250毫克/公斤)和大鼠(1 - 500毫克/公斤),也没有发现毒性。⁷一个老鼠(100毫克/公斤)死于快速失血后皮下lepirudin管理。反应当地注射如出血、血肿和/或结节被发现在小鼠和大鼠皮下给药lepirudin等于或高于500毫克/公斤,10毫克/公斤,分别。⁷

慢性毒性评估在老鼠和猴子lepirudin长达3个月。大部分的影响观察是由于lepirudin的抗血栓形成的作用。3个月后,含铁血黄素沉积在脾脏和温和的观察淋巴结窦组织细胞增生症老鼠。在猴子、外部和内部出血和血肿被检测到。⁷Lepidurin报道诱变。⁷

相对过量可能发生在患者的肾功能损害,因此,丸剂量和输液速度必须减少已知或疑似肾功能不全。⁷局部血栓形成质过高激活时间(aPTT)值表明过量和出血的风险。Lepirudin没有已知的解药。在危及生命的出血的情况下,如果过度的等离子体水平的lepirudin怀疑:1)立即停止lepirudin管理,2)确定aPTT和凝固参数,3)确定血红蛋白,和准备输血,4)遵循休克患者的治疗指南。⁷血液滤过、血液透析可能是有用的在过量的情况下,基于单个案例报告和动物数据。⁷

通路

通路	类别
Lepirudin行动途径	药物作用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 在您的软件的交互
Abciximab	出血的风险或严重性Abciximab结合Lepirudin时可以增加。
Aceclofenac	出血和出血的风险或严重性Aceclofenac结合Lepirudin时可以增加。
Acemetacin	出血和出血的风险或严重性Lepirudin结合Acemetacin时可以增加。
苊香豆醇	出血的风险或严重性苊香豆醇结合Lepirudin时可以增加。
乙酰水杨酸	乙酰水杨酸可能增加抗凝Lepirudin活动。
Albutrepenonacog阿尔法	Albutrepenonacog阿尔法的治疗效果与Lepirudin结合使用时可以减少。
Alclofenac	出血和出血的风险或严重性Alclofenac结合Lepirudin时可以增加。
Aldesleukin	出血的风险或严重性Lepirudin结合Aldesleukin时可以增加。
阿仑单抗	时可以增加出血的风险或严重性Lepirudin结合阿仑单抗。
溶栓	出血的风险或严重性溶栓结合Lepirudin时可以增加。

识别潜在的药物的风险

容易将40药物与药物相互作用检查程序。

严重性评级,描述和管理建议。

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食物相互作用

• 避免与抗凝/抗血小板活动草药和补品。例子包括洋甘菊、大蒜、生姜、银杏和人参。

产品

药物产品信息从10 +全球地区

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品牌名称的处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Refludan	注入,解决方案,集中精神	20毫克	静脉注射	Celgene公司欧洲有限公司	2016-09-08	2012-07-27
Refludan	注入,解决方案,集中精神	50毫克	静脉注射	Celgene公司欧洲有限公司	2016-09-08	2012-07-27
Refludan	注入,解决方案,集中精神	20毫克	静脉注射	Celgene公司欧洲有限公司	2016-09-08	2012-07-27
Refludan	粉,为解决方案	50毫克/瓶	静脉注射	拜耳	2000-01-31	2013-07-26
Refludan	注入,解决方案,集中精神	50毫克	静脉注射	Celgene公司欧洲有限公司	2016-09-08	2012-07-27
Refludan	粉	50毫克/ 1毫升	静脉注射	拜耳	1998-03-06	2013-06-30

类别

ATC代码

B01AE02——Lepirudin

• B01AE——直接凝血酶抑制剂
• B01A——抗血栓形成的代理
• B01——抗血栓形成的代理
• B -血液和造血器官

药物类别

• 氨基酸、肽和蛋白质
• 抗凝血剂
• 抗凝血酶蛋白
• 抗凝血酶
• 血液和造血器官
• 心血管药物
• 酶抑制剂
• 纤维蛋白调节代理
• 血液制剂
• 肽
• 蛋白酶抑制剂
• 蛋白质
• 丝氨酸蛋白酶抑制剂
• Serpins
• 凝血酶抑制剂

化学分类所提供的Classyfire

描述

不可用

王国

有机化合物

超类

有机酸

类

羧酸和衍生品

子课

氨基酸、肽和类似物

直接父

肽

选择父母

不可用

基

不可用

分子框架

不可用

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

Y43GF64R34

化学文摘号

138068-37-8

引用

合成参考

使用酵母表达的重组水蛭素的秘书(中国专利号CN1371994A, 2001)。中国国家知识产权管理。https://patents.google.com/patent/CN1371994A/en

一般引用

1. Smythe妈,史蒂芬斯杰,Koerber JM,马特森JC: lepirudin和argatroban结果的比较。中国:Thromb Hemost。2005年10月,11 (4):371 - 4。(文章]
2. 迟缓的B, Lecompte T, Boelhen F, Tardy-Poncet B, Elalamy我已有P,稀粥Y,狼M,弗朗索瓦•D Racadot E, Camarasa P, Blouch MT,阮F, Doubine年代,Dutrillaux F, Alhenc-Gelas M, Martin-Toutain我Bauters, Ffrench P,德迈斯特E, Grunebaum L, C羊皮,Huisse MG, Gouault-Heilmann M,鲁克V:血栓形成和主要出血的预测因素在181年的一项观察性研究中患者与lepirudin肝素诱发的血小板减少症的治疗。血。2006年9月1日,108 (5):1492 - 6。2006年5月11日Epub。(文章]
3. Lubenow N,为P, Lietz T, Greinacher答:Lepirudin肝素诱发的血小板减少症的病人,结果第三前瞻性研究(HAT-3)和HAT-1相结合的分析方法,HAT-2, HAT-3。J Thromb Haemost。2005年11月,3 (11):2428 - 36。(文章]
4. Petros年代:Lepirudin肝素诱发的血小板减少症患者的管理。生物制剂。2008年9月,2 (3):481 - 90。doi: 10.2147 / btt.s3415。(文章]
5. 查宾JC,座谈会KA:纤维蛋白溶解和控制血液凝固。血启2015年1月,29 (1):17-24。doi: 10.1016 / j.blre.2014.09.003。Epub 2014年9月16日。(文章]
6. 谷歌图书(链接]
7. 加拿大卫生部批准的药物产品:Refludan (lepirudin)冻干粉为静脉注射链接]
8. 食品药品监督管理局临床药理学和生物药剂学点评:Refludan (lepirudin)冻干粉为静脉注射链接]
9. 产品特点:EMA总结Refludan (lepirudin)粉为静脉注射或输液链接]
10. 拜耳医疗:中止Refludan [lepirudin (rDNA)注入][链接]

外部链接

UniProt

P01050

KEGG药物

D06880

PubChem物质

46507011

RxNav

237057年

ChEMBL

CHEMBL1201666

治疗目标数据库

DAP000541

网页

PA450195

RxList

RxList药物页面

Drugs.com

Drugs.com药物页面

维基百科

Lepirudin

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	终止	治疗	肝素诱发血小板减少症(打击)	1
4	未知的状态	治疗	R-Hirudin (Thrombexx)在治疗血肿的疗效	1
4	撤销	治疗	肝素诱发血小板减少症(打击)	1
2	完成	治疗	血栓形成	1
1、2	终止	治疗	肺癌	1
不可用	完成	不可用	肝素诱发急性达到II(血小板减少症II型)	1

药物经济学

制造商

• 拜耳医疗保健制药有限公司

外包商

• 拜耳医药保健有限公司的
• Berlex实验室

剂型

形式	路线	强度
注入,粉,暂停	静脉注射	50毫克
注入,解决方案,集中精神	静脉注射	20毫克
注入,解决方案,集中精神	静脉注射	50毫克
粉	静脉注射
粉	静脉注射	50毫克/ 1毫升
粉,为解决方案	静脉注射	50毫克/瓶

价格

单元描述	成本	单位
Refludan 50毫克瓶	273.19美元	瓶

DrugBank不卖也不买毒品。提供价格信息仅供参考。

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US5180668	没有	1993-01-19	2010-01-19

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
熔点(°C)	65°C	奥托,a &塞克尔,r .欧元。学生物化学j。202:67 - 73 (1991)
水溶度	可溶性	加拿大卫生部药品标签
等电点	3.7	加拿大卫生部药品标签

目标

构建、预测和验证机器学习模型

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细节 1。凝血酶原

类

蛋白质

生物

人类

药理作用

是的

行动

抑制剂

策展人评论

这个目标是一个前体药物的治疗目标。凝血酶原裂解成凝血酶,lepirudin结合,抑制。

通用函数

血小板反应蛋白受体的活动

特定的功能

凝血酶,裂解键参数和赖氨酸后,纤维蛋白原转化为纤维蛋白,激活因子V,七,八,十三世,而且,在血与thrombomodulin复杂,蛋白c函数homeostas……

基因名字

F2

Uniprot ID

P00734

Uniprot名字

凝血酶原

分子量

70036.295哒

引用

1. Turpie AG):急性冠状动脉综合征的抗凝血剂。心功能杂志。1999年9月2,84(5):2年产量。(文章]
2. Warkentin TE:静脉血栓栓塞肝素诱发的血小板减少症。当今Pulm地中海。2000年7月,6 (4):343 - 51。(文章]
3. 埃里克森BI:深静脉血栓预防的新治疗方案。Semin内科杂志。2000年7月,37 (3 5 5):7 - 9。(文章]
4. Fabrizio MC:使用ecarin凝血时间(ECT) lepirudin治疗肝素诱发的血小板减少症和心肺旁路。J额外Corpor抛光工艺。2001;33(2):117 - 25所示。(文章]
5. Szaba调频,笑脸圣:角色对凝血酶和纤维蛋白(ogen)细胞因子/趋化因子生产和体内巨噬细胞粘附。血。2002年2月1日,99 (3):1053 - 9。(文章]
6. 加拿大卫生部批准的药物产品:Refludan (lepirudin)冻干粉为静脉注射链接]

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识别潜在的药物的风险

容易将40药物与药物相互作用检查程序。

严重性评级,描述和管理建议。

了解更多

药物在2005年6月13日,十三24 /更新在07年4月,在《2023年福音》里