Glasdegib

识别

总结

Glasdegib是一种超音hedgehog受体抑制剂，用于治疗75岁以上不能接受高强度化疗的新诊断急性髓系白血病患者。

品牌名称

Daurismo

通用名称

Glasdegib

药物库登录号

DB11978

背景

Glasdegib，也被称为PF-04449913，是一种小分子hedgehog信号抑制剂，在苯并咪唑组下被选择。在早期的研究中，苯并咪必威国际app唑作为一类低分子量、抑制活性强、功能不稳定的抑制剂引起了广泛的关注。这组化合物的高亲脂性引起了进一步修饰的兴趣。该分析得出结论，对氰基脲的存在具有良好的物理化学和药代动力学性质，由此开发了glasdegib。¹

Glasdegib由辉瑞公司开发，并于2018年11月21日被FDA批准用于治疗急性髓系白血病。⁸

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

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重量

平均:374.448
单一同位素的:374.185509352

化学公式

C₂₁H₂₂N₆O

同义词

• Glasdegib

外部id

• PF 04449913
• pf - 04449913
• pf - 4449913

药理学

指示

Glasdegib与阿糖胞苷联合用于治疗75岁以上的成年患者中新诊断的急性髓系白血病，或有排除强化诱导化疗的合并症。⁶

急性髓系白血病以成髓细胞、红细胞或血小板的异常产生为特征。它被认为是一种血液和骨髓癌，是成年人最常见的急性白血病类型。⁷

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

看看

使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。

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相关条件

• 急性髓系白血病

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

在临床前研究中，glasdegib显著降低了异种移植模型中的白血病干细胞负担，并减少了表达白血病干细胞标记物的细胞群。²

在临床试验中，glasdegib显示皮肤胶质瘤相关转录调节因子GL11的表达显著下调80%以上。在同一研究中，8%的急性髓系白血病患者达到形态学完全缓解，31%的患者达到疾病稳定状态。²

最新的临床试验证明glasdegib可产生8.3个月的总生存期，几乎是低剂量阿糖胞苷治疗患者的两倍。此外，也有报道称，使用glasdegib的患者存在剂量依赖性QTc延长。⁶

作用机制

Glasdegib是一种有效的选择性hedgehog信号通路抑制剂，通过与smoothened (SMO)受体结合起作用。¹

刺猬信号通路参与神经干细胞和皮肤干细胞的维持。在这一途径中，特异配体与跨膜受体(PTCH1)的结合可以激活转录调节因子GL11、GL12，并通过smo介导的信号通路调节基因表达。刺猬通路的异常激活被认为与慢性髓系白血病、成神经管细胞瘤和基底细胞癌的发病机制有关，这是由于该通路的修饰将产生高增殖状态。^3.

目标	行动	生物
一个平和同族体	抑制剂	人类

吸收

Glasdegib呈现剂量-比例药代动力学特征，通过存在广泛的剂量-比例最大血浆浓度来观察。在本研究中，剂量为50 mg时，达到最大浓度321 ng/ml的中位时间为4小时，AUC为9587 ng.h/ml。²据报道glasdegib的口服生物利用度为55%。¹

在50 mg的多剂量研究中，Cmax、tmax和AUC分别为542 ng/ml、4 h和9310 ng.h/ml。在同一研究中，稳定状态下的平均浓度为388 ng/ml。²

glasdegib的吸收率可以通过食用高脂肪、高热量的膳食来改变。^标签

配送量

Glasdegib报告的50mg剂量的分布体积为225 L。²

蛋白结合

据报道，Glasdegib具有91%的蛋白结合性，这是由于其高亲脂性。⁵

新陈代谢

口服后，glasdegib主要由CYP3A4代谢，少量CYP2C8和UGT1A9代谢。血浆中未变化的glasdegib仅占给药剂量的69%。⁴

悬停在以下产品上查看反应伙伴

• Glasdegib
  • Glasdegib M1
    • Glasdegib M5
  • Glasdegib M3
    • Glasdegib M7
    • Glasdegib M10
  • Glasdegib M8
  • Glasdegib M6
  • Glasdegib M11公路
  • Glasdegib M4

淘汰路线

从给药剂量的glasdegib中，49%在尿液中消除，其中17%以不变形式排出，42%在粪便中消除，其中20%为不变形式。⁴

半衰期

glasdegib的半衰期为17.4小时。⁵

间隙

据报道，50 mg glasdegib的清除率为5.22 L/h。²

的不利影响

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毒性

Glasdegib在细菌反向突变试验中不具有诱变性，也不具有致裂性在体外染色体畸变分析。在生育研究中，glasdegib有可能损害男性的生殖功能，因为它会产生睾丸变化，如精子发育不良。^标签

过量服用glasdegib开始于640毫克/天，表现为恶心，呕吐，脱水，疲劳和头晕。如服药过量，建议对症治疗，并进行心电监护。^标签

大鼠口服gladegib与三乙酸乙酯联用的LD50为3000 mg/kg。⁹

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abametapir	Glasdegib与Abametapir合用可提高血清浓度。
Abatacept	Glasdegib联合Abatacept可促进代谢。
Abemaciclib	阿贝西库与Glasdegib合用可提高血清浓度。
Abiraterone	Glasdegib与阿比特龙联用可降低代谢。
Abrocitinib	Glasdegib与Abrocitinib合用可提高血清浓度。
Acrivastine	当吖啶伐他汀联合Glasdegib时，QTc延长的风险或严重程度可增加。
无环鸟苷	与Glasdegib联合使用可降低Acyclovir的排泄。
Adagrasib	Glasdegib与Adagrasib合用可提高血清浓度。
Adalimumab	Glasdegib联合阿达木单抗可促进代谢。
腺苷	腺苷联合Glasdegib可增加QTc延长的风险或严重程度。

识别潜在的用药风险

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食物相互作用

• 避免圣约翰草。该药可诱导CYP3A代谢，并可能降低glasdegib的血清水平。
• 每天同一时间服用。
• 带或不带食物服用。

产品

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Glasdegib盐酸盐	4 y7r3pbo4v	1095173-64-0	OCHAAZGYSAHXOF-LJLRIERRSA-N
Glasdegib顺丁烯二酸盐	TH2EV99S4Z	2030410-25-2	VJCVKWFBWAVYOC-UIXXXISESA-N

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Daurismo	片剂，覆膜	25毫克/ 1	口服	辉瑞制药公司	2018-12-10	不适用
Daurismo	片剂，覆膜	25毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2021-03-16	不适用
Daurismo	平板电脑	25毫克	口服	辉瑞加拿大Ulc	2020-08-10	不适用
Daurismo	片剂，覆膜	100毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2021-03-16	不适用
Daurismo	片剂，覆膜	25毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2021-03-16	不适用
Daurismo	片剂，覆膜	100毫克/ 1	口服	辉瑞制药公司	2018-12-10	不适用
Daurismo	片剂，覆膜	100毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2021-03-16	不适用
Daurismo	平板电脑	100毫克	口服	辉瑞加拿大Ulc	2020-08-10	不适用

类别

ATC代码

L01XJ03 -玻璃

• L01XJ - Hedgehog途径抑制剂
• L01x -其他抗肿瘤药物
• L01 -抗肿瘤药物
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 酰胺
• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• BCRP / ABCG2抑制剂
• BCRP / ABCG2基质
• 苯衍生物
• 细胞色素P-450 CYP2C8底物
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450底物
• Hedgehog途径抑制剂
• 刺猬途径抑制剂
• 杂环化合物，熔合环
• 最高风险qtc延长剂
• MATE 1抑制剂
• MATE 2抑制剂
• 伴侣抑制剂
• 22抑制剂
• 22基板
• QTc延长剂
• 平滑受体拮抗剂
• UGT1A9基质

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于被称为n-苯基脲类的有机化合物。这些化合物含有n -苯基脲部分，其结构特征是一个苯基连接到一个尿素基团的一个氮原子。

王国

有机化合物

超类

苯环型的

类

苯和取代衍生物

子课

N-phenylureas

直接父

N-phenylureas

选择父母

苯并咪唑/苄腈/Aralkylamines/哌啶/咪唑类/Heteroaromatic化合物/尿素酶/三烷基胺/腈/Azacyclic化合物 /有机氧化物/碳氢化合物的衍生品/羰基化合物

再展示3个

基

胺/Aralkylamine/芳香族杂多环化合物/Azacycle/氮杂茂/苯并咪唑/苄腈/甲腈/羰基/氰化物 /Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/咪唑/N-phenylurea/腈/有机氮化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organoheterocyclic化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/哌啶/叔脂肪胺/叔胺/尿素

再展示15个

分子框架

芳香杂多环化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

K673DMO5H9

化学文摘号

1095173-27-5

InChI关键

SFNSLLSYNZWZQG-VQIMIIECSA-N

InChI

InChI = 1 s / C21H22N6O / c1-27-11-10-16(世界(28)23-15-8-6-14 (13-22)23-15-8-6-14)19 (27)20-25-17-4-2-3-5-18 (17)26-20 / h2-9, 16日19 H, 10-12H2, 1 h3 (H, 25日,26)(H2, 23日,24日,28)/ t16.1 - 19 - m1 / s1

国际命名

1 - [(2 r, 4 r) 2 - (1 h, 3-benzodiazol-2-yl) 1-methylpiperidin-4-yl] 3 - (4-cyanophenyl)尿素

微笑

CN1CC [C@H] (C [C@@H] 1 C1 = NC2 = CC = CC = C2N1)数控(= O) NC1 = CC = C (C = C1) c# N

参考文献

合成参考

马晓峰，李强，王晓明，等。发现PF-04449913，一种有效的口服生物可利用的Smoothened抑制剂。美国医学化学杂志，2012;3(2):106-11。

一般引用

1. Munchhof MJ, Li Q, Shavnya A, Borzillo GV, Boyden TL, Jones CS, LaGreca SD, Martinez-Alsina L, Patel N, Pelletier K, Reiter LA, Robbins MD, Tkalcevic GT:发现PF-04449913，一种有效的口服生物可用的Smoothened抑制剂。美国医学化学杂志2011年12月21日;3(2):106-11。doi: 10.1021 / ml2002423。2012年2月9日［文章］
2. Minami Y, Minami H, Miyamoto T, Yoshimoto G, Kobayashi Y, Munakata W, Onishi Y, Kobayashi M, Ikuta M, Chan G, Woolfson A, Ono C, Shaik MN, Fujii Y, Zheng X, Naoe T: glasdegib (PF-04449913)口服平滑抑制剂在日本选择性血液恶性肿瘤患者中的I期研究。中国癌症杂志2017年8月;108(8):1628-1633。doi: 10.1111 / cas.13285。Epub 2017 6月19日。［文章］
3. Irvine DA, Copland M:靶向刺猬在血液恶性肿瘤中的作用。《血》2012年3月8日;119(10):2196-204。doi: 10.1182 /血液- 2011 - 10 - 383752。Epub 2012 1月5日。［文章］
4. 林建林，杨晓霞，杨晓明，杨晓明:[(14)C]glasdegib (PF-04449913)在健康志愿者体内的代谢、排泄及药代动力学研究。Xenobiotica. 2017 Dec;47(12):1064-1076。doi: 10.1080 / 00498254.2016.1261307。Epub 2017年1月3日［文章］
5. 贝塞斯达(2006)。药物和哺乳数据库。国家医学图书馆。
6. 食品及药物管理局消息[链接］
7. 国家卫生研究院(链接］
8. FDA批准药品:Daurismo (glasdegib)口服片剂[链接］
9. 辉瑞Glasdegib产品资料[文件］

外部链接

PubChem化合物

25166913

PubChem物质

347828300

ChemSpider

28518072

BindingDB

50385635

RxNav

2105845

ChEBI

145428

ChEMBL

CHEMBL2043437

锌

ZINC000068251434

维基百科

Glasdegib

FDA的标签

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化学物质

下载 (24.6 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	完成	治疗	急性髓系白血病	1
3.	完成	治疗	急性髓系白血病/慢性骨髓单核细胞白血病/骨髓增生异常综合征(MDS)	1
3.	招聘	卫生服务研究必威国际app	软组织肉瘤	1
3.	招聘	治疗	急性髓系白血病	1
3.	终止	治疗	急性髓系白血病	1
2	主动不招聘	治疗	成人急性髓系白血病/继发性急性髓系白血病(继发性AML, sAML)/治疗相关的急性髓系白血病	1
2	完成	治疗	急性髓系白血病	1
2	完成	治疗	成人急性髓系白血病缓解期/复发性成人急性髓系白血病	1
2	完成	治疗	慢性骨髓单核细胞白血病/骨髓增生异常综合征(MDS)	1
2	招聘	治疗	急性髓性白血病(AML)由于治疗/伴有骨髓增生异常相关改变的急性髓系白血病	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服	100毫克
平板电脑	口服	25毫克
片剂，覆膜	口服	100毫克/ 1
片剂，覆膜	口服	100毫克
片剂，覆膜	口服	25毫克/ 1
片剂，覆膜	口服	25毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8431597	没有	2013-04-30	2028-06-29
US8148401	没有	2012-04-03	2031-01-30
US10414748	没有	2019-09-17	2036-04-13
US11168066	没有	2021-11-09	2036-04-13

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
熔点(°C)	> 214ºc	“化学物质”
沸点(℃)	在214ºC分解	“化学物质”
水溶度	0.02 mg/ml(二氯化氢一水盐形式)	Munchhof M.等人(2011)。ACS医学化学杂志。
logP	2.28	Munchhof M.等人(2011)。ACS医学化学杂志。
Caco2渗透率	0.00000598	Munchhof M.等人(2011)。ACS医学化学杂志。
pKa	6	Munchhof M.等人(2011)。ACS医学化学杂志。

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0469毫克/毫升	ALOGPS
logP	2.68	ALOGPS
logP	2.28	Chemaxon
日志	-3.9	ALOGPS
pKa(最强酸性)	11.39	Chemaxon
pKa(最强基础)	6.67	Chemaxon
生理上的电荷	0	Chemaxon
氢受体计数	4	Chemaxon
氢供体数量	3.	Chemaxon
极表面积	96.842	Chemaxon
可旋转键数	3.	Chemaxon
折射性	108.26米3.·摩尔－1	Chemaxon
极化率	40.733.	Chemaxon
环数	4	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五原则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	是的	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	没有	Chemaxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测质谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用

药物创建于2016年10月20日21:07 /更新于2023年2月24日03:03