Brigatinib

识别

总结

Brigatinib是一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂，用于治疗间变性淋巴瘤激酶阳性转移性非小细胞肺癌。

品牌名称

Alunbrig

通用名称

Brigatinib

药物库登录号

DB12267

背景

Brigatinib原名AP26113，是一种可逆的间变性淋巴瘤激酶(ALK)和表皮生长因子受体(EGFR)双重抑制剂。与野生型相比，它对突变型EGFR具有选择性。¹它还表现出对9种不同的耐克唑替尼突变的EML4-ALK融合基因的选择性，这是易感肺实质转化的关键角色。²Brigatinib由武田制药有限公司的子公司Ariad Pharmaceuticals开发，并于2017年4月28日获得fda批准。⁹

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

下载

摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

Brigatinib (DB12267)结构

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重量

平均:584.1
单一同位素的:583.2591382

化学公式

C₂₉H₃₉ClN₇O₂P

同义词

• Brigatinib

外部id

• 美联社- 26113
• AP26113

药理学

指示

间变性淋巴瘤激酶阳性转移性非小细胞肺癌(ALK+ NSCLC)仅占非小细胞肺癌病例的3-5%，但ALK突变、过表达和实体和血液肿瘤中几种致癌融合蛋白的存在表明了其作为癌症治疗靶点的重要性和潜力。¹ALK相关的NSCLC病例与融合基因EML4-ALK的存在有关，该融合基因将ALK蛋白与棘皮动物微管相关蛋白like-4融合，其原始功能是微管的正确形成。²异常融合蛋白的存在导致异常信号，刺激细胞生长、增殖和存活。⁴克唑替尼适用于此类病例的治疗，但ALK激酶结构域突变的存在使治疗产生耐药性。因此，布加替尼适用于对克唑替尼不耐受的ALK+ NSCLC患者的治疗。^3.

降低药物开发失败率

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通过基于证据和结构化的数据集。

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使用结构化数据集构建、训练和验证预测性机器学习模型。

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相关条件

• 转移性非小细胞肺癌

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Brigitanib抑制表达融合蛋白EML4-ALK和17种耐克唑替尼ALK突变体的细胞增殖和体外活力。其作用扩展到表达EGFR缺失、ROS1-L2026M、FLT3-F691L和FLT3-D835Y的细胞。⁵Brigitanib对EML4-ALK移植瘤模型小鼠的肿瘤生长、肿瘤负担和延长生存具有剂量依赖性抑制作用。⁶布甲替尼的时间疗程和暴露反应研究仍不清楚。

作用机理

Brigitanib是一种酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制多种激酶的活性，包括ALK、ROS1、胰岛素样生长因子1受体以及抑制EGFR缺失和点突变。它通过抑制ALK磷酸化和下游信号蛋白的激活发挥作用。⁷

目标	行动	生物
一个ALK酪氨酸激酶受体	抑制剂	人类
一个表皮生长因子受体	抑制剂	人类
U酪氨酸蛋白激酶ABL1	抑制剂	人类
U胰岛素样生长因子1受体	抑制剂	人类
U受体型酪氨酸蛋白激酶FLT3	抑制剂	人类
N胰岛素受体	绑定	人类
U肝细胞生长因子受体	抑制剂	人类
U酪氨酸蛋白激酶受体erbB-4	抑制剂	人类
U酪氨酸蛋白激酶受体erbB-2	抑制剂	人类

吸收

给药浓度为90 mg的布加替尼的Cmax为552 ng/ml, AUC为8165 ng h/ml，而给药浓度为180 mg的Cmax为1452 ng/ml, AUC为20276 ng h/ml。它具有剂量成比例的照射，其累积比在1.9至2.4之间。口服布加替尼后，Tmax给药时间为1 ~ 4小时。与隔夜禁食相比，食用高脂肪食物可使Cmax降低13%，但对AUC没有影响。⁸

分布量

稳态时表观分布体积为153 L。⁸

蛋白结合

66%的布加替尼剂量与血浆蛋白结合，血血浓度比为0.69。⁸

新陈代谢

人肝微粒体和肝细胞中CYP2C8(72.4%)和CYP3A4(27.6%)代谢Brigatinib。产生的两种主要代谢物是n -去甲基化形式和半胱氨酸共轭形式。口服放射性标记的布加替尼显示91.5%的原形存在和3.5%的主要代谢物AP26123。AP26123的AUC不到布加替尼AUC的10%，其抑制作用比布加替尼低3倍。¹⁰

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• Brigatinib
  • AP26123

消除路线

布加替尼在粪便中的消除量为65%，在尿液中为25%。从两个隔室的消除情况来看，布加替尼在粪便中所占比例为41%，在尿液中所占比例为86%。¹⁰

半衰期

布加替尼在稳态下的半衰期为25小时。¹⁰

间隙

口服180 mg布加替尼后，稳定状态下的表观口腔清除率为12.7 L/h。¹⁰

的不利影响

改善决策支持和研究成果必威国际app

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，发生率。

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毒性

用布加替尼治疗会产生非诱变性染色体损伤。睾丸毒性，据报道为精囊和前列腺的重量较低，睾丸管变性和较低的重量以及睾丸的尺寸减小，有精子生成不足的证据。^标签

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abaloparatide	阿巴巴拉肽与布加替尼合用可降低疗效。
Abametapir	布加替尼与阿巴他韦合用可提高血清浓度。
Abatacept	布加替尼与阿巴替普合用可提高其代谢。
Abemaciclib	阿贝马昔布与布甲替尼合用可减少排泄。
Abiraterone	布加替尼与阿比特龙合用可降低其代谢。
Acalabrutinib	布加替尼与阿卡拉鲁替尼合用可降低其代谢。
苊香豆醇	与布加替尼合用可提高棘香豆醇的代谢。
对乙酰氨基酚	布加替尼与对乙酰氨基酚合用可促进其代谢。
乙酰唑胺	布加替尼与乙酰唑胺合用可降低其代谢。
无环鸟苷	阿昔洛韦与布甲替尼合用可减少其排泄。

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食物相互作用

• 避免葡萄柚产品。葡萄柚抑制CYP3A代谢，可能使布加替尼血药浓度升高。
• 不要吃圣约翰草。该药可诱导布加替尼的CYP3A代谢，并可降低其血清浓度。
• 带或不带食物服用。

产品

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Alunbrig	涂膜片剂	30毫克	口服	武田制药A/S	2020-12-16	不适用
Alunbrig	涂膜片剂	30毫克	口服	武田制药A/S	2020-12-16	不适用
Alunbrig	涂膜片剂	90毫克	口服	武田制药A/S	2020-12-16	不适用
Alunbrig	涂膜片剂	180毫克/ 1	口服	武田制药美国公司	2017-04-28	不适用
Alunbrig	平板电脑	30毫克	口服	武田	2018-08-31	不适用
Alunbrig	平板电脑,涂	30毫克/ 1	口服	Ariad制药公司	2017-04-28	2020-12-12
Alunbrig	涂膜片剂	180毫克	口服	武田制药A/S	2020-12-16	不适用
Alunbrig	涂膜片剂	90毫克	口服	武田制药A/S	2020-12-16	不适用
Alunbrig	涂膜片剂	30毫克	口服	武田制药A/S	2020-12-16	不适用
Alunbrig	平板电脑	180毫克	口服	武田	2018-08-31	不适用

混合的产品

的名字	成分	剂量	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Alunbrig	Brigatinib(90毫克)+ Brigatinib(180毫克)	设备;平板电脑	口服	武田	2018-08-31	不适用
Alunbrig	Brigatinib(90毫克/ 1)+ Brigatinib(180毫克/ 1)	设备;涂膜片剂	口服	武田制药美国公司	2017-04-28	不适用
Alunbrig	Brigatinib(90毫克)+ Brigatinib(180毫克)	设备;平板电脑	口服	武田	2018-08-31	不适用
Alunbrig	Brigatinib(90毫克/ 1)+ Brigatinib(180毫克/ 1)	设备;涂膜片剂	口服	武田制药美国公司	2017-04-28	不适用
Alunbrİg 90毫克180毫克fİlm卡普利片tedavİye baŞlangiÇ paketİ， 7毫克90毫克，21毫克180毫克	Brigatinib(90毫克)+ Brigatinib(180毫克)	涂膜片剂	口服	武田İlaÇ saĞlik桑。TİC。有限公司ŞTİ。	2019-07-26	不适用
Alunbrİg 90毫克180毫克fİlm卡普利片tedavİye baŞlangiÇ paketİ， 7毫克90毫克，21毫克180毫克	Brigatinib(90毫克)+ Brigatinib(180毫克)	涂膜片剂	口服	武田İlaÇ saĞlik桑。TİC。有限公司ŞTİ。	2019-07-26	不适用
Alunbrİg 90毫克180毫克fİlm卡普利片tedavİye baŞlangiÇ paketİ， 7毫克90毫克，23毫克180毫克	Brigatinib(90毫克)+ Brigatinib(180毫克)	涂膜片剂	口服	武田İlaÇ saĞlik桑。TİC。有限公司ŞTİ。	2019-07-26	不适用
Alunbrİg 90毫克180毫克fİlm卡普利片tedavİye baŞlangiÇ paketİ， 7毫克90毫克，23毫克180毫克	Brigatinib(90毫克)+ Brigatinib(180毫克)	涂膜片剂	口服	武田İlaÇ saĞlik桑。TİC。有限公司ŞTİ。	2019-07-26	不适用
阿伦布里格起始包	Brigatinib(180毫克)+ Brigatinib(90毫克)	涂膜片剂	口服	武田制药(亚太)有限公司	2019-04-04	不适用
阿伦布里格起始包	Brigatinib(180毫克)+ Brigatinib(90毫克)	涂膜片剂	口服	武田制药(亚太)有限公司	2019-04-04	不适用

类别

ATC代码

Brigatinib

• 间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂
• L01e -蛋白激酶抑制剂
• L01 -抗肿瘤药物
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂
• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• BCRP / ABCG2抑制剂
• BCRP / ABCG2基质
• 细胞色素P-450 CYP2C8底物
• 具有狭窄治疗指数的细胞色素P-450 CYP2C8底物
• 细胞色素P-450 CYP3A诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素p - 450cyp3a4诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 具有狭窄治疗指数的细胞色素p - 450cyp3a4底物
• 细胞色素P-450酶诱导剂
• 细胞色素P-450底物
• 激酶抑制剂
• MATE 1抑制剂
• MATE 2抑制剂
• 伴侣抑制剂
• 窄治疗指数药物
• 蛋白激酶抑制剂
• 酪氨酸激酶抑制剂

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于苯基哌啶类有机化合物。这些是含有苯基哌啶骨架的化合物，由哌啶与苯基结合而成。

王国

有机化合物

超类

Organoheterocyclic化合物

类

哌啶

子课

Phenylpiperidines

直接父

Phenylpiperidines

选择父母

Aminophenyl醚/Methoxyanilines/含苯氧基的化合物/苯甲醚/Dialkylarylamines/茴香醚/烷基芳基醚/苯基膦及其衍生物/Aminopiperidines/氨基嘧啶及其衍生物 /N-methylpiperazines/Halopyrimidines/芳基氯化物/Imidolactams/Organophosphine氧化物/Heteroaromatic化合物/三烷基胺/仲胺/Azacyclic化合物/有机氧化物/Organochlorides/Organopnictogen化合物/碳氢化合物的衍生品

再看13个

基

1, 4-diazinane/4-aminopiperidine/烷基芳基醚/胺/Aminophenyl醚/Aminopyrimidine/苯胺或取代苯胺/苯甲醚/芳香杂单环化合物/芳基氯 /芳基卤化物/Azacycle/苯环型的/Dialkylarylamine/醚/Halopyrimidine/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/Imidolactam/Methoxyaniline/茴香醚/单环苯部分/N-alkylpiperazine/N-methylpiperazine/有机氮化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organochloride/有机卤素的化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Organophosphine氧化/有机磷化合物/Organopnictogen化合物/酚醚/含苯氧基的化合物/苯膦/Phenylpiperidine/哌嗪/嘧啶/仲胺/叔脂肪胺/叔脂肪族/芳香胺/叔胺

展示更多34个

分子框架

芳香杂单环化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

HYW8DB273J

化学文摘号

1197953-54-0

InChI关键

AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C29H39ClN7O2P c1-35-15-17-37(18-16-35) 21-11-13-36(14-12-21) 22-9-10-24(26(19 - 22日)39票)33-29-31-20-23 (30)28 (34-29)33-29-31-20-23 (25)40 (3,4)38 / h5-10 19-21H, 11-18H2, 1-4H3, (H2、31、32、33、34)

国际命名

5-chloro-N4 - [2 - (dimethylphosphoryl)苯基]n2 - {2-methoxy-4 - [4 - (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl]苯基}pyrimidine-2, 4-diamine

微笑

COC1 = CC (= CC = C1NC1 =数控= C (Cl) C (NC2 = CC = CC = C2P (C) (C) = O) = N1) N1CCC (CC1) N1CCN (C) CC1

参考文献

一般引用

1. Ceccon M, Mologni L, Bisson W, Scapozza L, gambacortir - passerini C:耐克唑替尼的NPM-ALK突变体对不相关的Alk抑制剂具有不同的敏感性。Mol Cancer Res. 2013 Feb;11(2):122-32。doi: 10.1158 / 1541 - 7786. - mcr - 12 - 0569。Epub 2012年12月13日［文章］
2. Iragavarapu C、Mustafa M、Akinleye A、Furqan M、Mittal V、Cang S、Liu D:新型ALK抑制剂的临床应用与开发。2015年2月27日;8:17。doi: 10.1186 / s13045 - 015 - 0122 - 8。［文章］
3. Rashdan S, Gerber DE:一个拥挤但仍有变化的空间:布加替尼在间变性淋巴瘤激酶重排非小细胞肺癌中的应用。Transl Cancer Res. 2017 Feb;6(增刊1):S78-S82。doi: 10.21037 / tcr.2017.02.12。［文章］
4. Sabir SR, Yeoh S, Jackson G, Bayliss R: EML4-ALK变体:生物学和分子性质，以及对患者的影响。癌症(巴塞尔)。2017 9月5日;9(9)。pii: E118。doi: 10.3390 / cancers9090118。［文章］
5. Sabari JK, Santini FC, Schram AM, Bergagnini I, Chen R, Mrad C, Lai WV, Arbour KC, Drilon A: brigatinib在alk重组非小细胞肺癌患者中的活性、安全性和作用。Onco目标Ther. 2017年4月6日;1983-1992年10月10日。doi: 10.2147 / OTT.S109295。eCollection 2017。［文章］
6. Siaw JT, Wan H, Pfeifer K, Rivera VM, Guan J, Palmer RH, Hallberg B:间变性淋巴瘤激酶抑制剂Brigatinib，可抑制果蝇和小鼠alk阳性成神经细胞瘤细胞的活性和生长。2016年5月17日;7(20):29011-22。doi: 10.18632 / oncotarget.8508。［文章］
7. 刘黄WS,年代,邹D,托马斯•米王Y,周T,罗梅罗J,那些,李F,气J, Cai L,德怀特助教,徐Y,徐R,多德R,汤姆斯,Parillon L,陆X, Anjum R,张,王,济慈J,达维SD, Ning Y,徐问,莫兰勒,Mohemmad QK,张成泽HG, Clackson T,纳史木汗倪,里维拉VM,朱X, Dalgarno D,莎士比亚WC:发现Brigatinib (AP26113),一个磷化氢Oxide-Containing,有力,口服活性抑制剂的间变性淋巴瘤激酶。中华医学化学杂志2016年5月26日;59(10):4948-64。doi: 10.1021 / acs.jmedchem.6b00306。Epub 2016年5月12日［文章］
8. Markham A: Brigatinib:首次全球批准。2017年7月;77(10):1131-1135。doi: 10.1007 / s40265 - 017 - 0776 - 3。［文章］
9. 食品及药物管理局新闻及活动[链接］
10. 食品及药物管理局报告[链接］

外部链接

PubChem化合物

68165256

PubChem物质

347828538

ChemSpider

34982928

BindingDB

50185140

RxNav

1921217

ChEMBL

CHEMBL3545311

锌

ZINC000148723177

网页

PA166163482

PDBe配体

6 gy

维基百科

Brigatinib

PDB项

6 mx8/7 aem

FDA的标签

下载 (595 KB)

化学物质

下载 (25.2 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	完成	治疗	晚期恶性肿瘤/癌/肺癌/非小细胞肺癌(NSCLC)	1
3.	招聘	治疗	ALK+晚期NSCLC	1
2	主动不招聘	治疗	alk阳性晚期NSCLC	1
2	主动不招聘	治疗	肺癌/非小细胞肺癌(NSCLC)/NSCLC, IIIB期/期，非小细胞肺癌	1
2	主动不招聘	治疗	非鳞状非小细胞肺癌/IV期肺癌AJCC v8/AJCC v8期肺癌/AJCC v8期肺癌	1
2	完成	治疗	alk阳性晚期NSCLC	1
2	完成	治疗	非小细胞肺癌(NSCLC)	1
2	尚未招聘	治疗	非小细胞肺癌(NSCLC)	1
2	招聘	治疗	ALK基因突变/非小细胞肺癌(NSCLC)	1
2	招聘	治疗	乳腺癌/胃肠道癌症/非小细胞肺癌(NSCLC)/其他癌症	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
设备;平板电脑	口服
设备;涂膜片剂	口服
平板电脑	口服	180毫克
平板电脑	口服	30毫克
平板电脑	口服	90毫克
平板电脑,涂	口服	30毫克/ 1
涂膜片剂	口服
涂膜片剂	口服	180毫克/ 1
涂膜片剂	口服	30毫克/ 1
涂膜片剂	口服	90毫克/ 1
平板电脑,涂	口服	180毫克
平板电脑,涂	口服	30毫克
平板电脑,涂	口服	90毫克
涂膜片剂	口服
涂膜片剂	口服	180毫克
涂膜片剂	口服	30毫克
涂膜片剂	口服	90毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US9012462	没有	2015-04-21	2031-02-06
US9611283	没有	2017-04-04	2034-04-10
US9273077	没有	2016-03-01	2029-05-21
US10385078	没有	2019-08-20	2035-11-10

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
水溶度	不溶性	Selleckchem、MSDS
logP	5.17	Molbase、MSDS

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.022毫克/毫升	ALOGPS
logP	5.11	ALOGPS
logP	3.66	Chemaxon
日志	-4.4	ALOGPS
pKa(最强酸性)	12.88	Chemaxon
pKa(最强基础)	8.54	Chemaxon
生理上的电荷	1	Chemaxon
氢受体数量	9	Chemaxon
氢供体数	2	Chemaxon
极表面积	85.862	Chemaxon
可旋转键数	8	Chemaxon
折射性	164.77米3.·摩尔－1	Chemaxon
极化率	64.13.	Chemaxon
环数	5	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五人法则	没有	Chemaxon
Ghose用过滤器	没有	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	是的	Chemaxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用

药物创建于2016年10月20日21:46 /更新于2022年11月19日15:15