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Acalabrutinib

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总结

Acalabrutinib是一种Bruton酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。

品牌名称
Calquence
通用名称
Acalabrutinib
药物库登录号
DB11703
背景

迄今为止，阿卡拉布替尼已用于研究B-All、骨髓纤维化、卵巢癌、多发性骨髓瘤和霍奇金淋巴瘤等的治疗试验。

截至2017年10月31日，FDA批准了阿斯利康的口服Calquence(阿卡拉鲁替尼胶囊)。这种Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂适用于慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤和已经接受过至少一种先前治疗的成年套细胞淋巴瘤(MCL)患者的治疗。62022年8月，FDA批准了Calquence的一种新的片剂配方，使该药物能够与质子泵抑制剂(PPIs)共同使用。7，8与Calquence胶囊不同，Calquence片剂和PPIs联合给药对阿卡拉鲁替尼的药代动力学没有影响。6，7

acalabrutinib也被称为ACP-196，也被认为是第二代BTK抑制剂，因为它被合理地设计成比ibrutinib更有效和选择性，理论上预期副作用更少，因为最小化了对BTK以外靶标的旁观者效应。

尽管如此，阿卡拉布鲁替尼还是在FDA的加速审批途径下获得批准，该途径基于总体响应率，促进了治疗严重疾病或/和基于替代终点填补未满足医疗需求的药物的早期批准。继续批准阿卡拉布鲁替尼目前接受的适应症可能随后取决于验证试验中持续验证和临床效益描述。

此外，FDA授予该药物优先审查和突破性治疗指定。它还获得了孤儿药称号，这为帮助和鼓励罕见病药物的开发提供了激励。目前，在40个国家、超过2500名患者的35个临床试验正在进行或已经完成，以进一步研究更好地理解和扩大阿卡拉鲁替尼的治疗用途必威国际app5．

类型
小分子
组
批准,临床实验
结构
 3 d
类似的结构
重量
平均:465.517
单一同位素的:465.191323009
化学公式
C26H23N7O2
同义词
  • Acalabrutinib
  • Acalabrutinibum
外部id
  • acp - 196

药理学

指示

阿卡拉布鲁替尼目前适用于至少接受过一次既往治疗的成年套细胞淋巴瘤(MCL)患者的治疗。6它最近也被批准用于慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。6

降低药物开发失败率
构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。
看看
使用结构化数据集构建、训练和验证预测性机器学习模型。
看看
相关条件
禁忌症和黑箱警告
避免危及生命的不良药物事件
改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。
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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。
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药效学

Acalabrutinib是一种Bruton酪氨酸激酶抑制剂，可防止B细胞的增殖、运输、趋化和粘附。6它每12小时服用一次，可能导致其他影响，如心房纤颤，其他恶性肿瘤，细胞减少，出血和感染。6

作用机理

套细胞淋巴瘤(MCL)是一种罕见的侵袭性b细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，预后不良2，4．随后，复发在MCL患者中很常见，最终代表着疾病的进展4．

当免疫系统的淋巴细胞不受控制地生长和增殖时，就会发生淋巴瘤。这种癌变的淋巴细胞可能会移动到身体的许多部位，包括淋巴结、脾脏、骨髓、血液和其他器官，在那里它们可以繁殖并形成称为肿瘤的肿块。能发展成恶性淋巴瘤的主要淋巴细胞之一是人体自身的b淋巴细胞(b细胞)。4．

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton Tyrosine Kinase, BTK)是b细胞抗原受体和细胞因子受体通路的信号分子。这种BTK信号导致b细胞增殖、运输、趋化和粘附所必需的通路的激活。6

阿卡拉鲁替尼是BTK的小分子抑制剂。阿卡拉布鲁替尼及其活性代谢物ACP-5862与BTK活性位点上的半胱氨酸残基(Cys481)形成共价键，导致BTK酶活性的抑制。2，4结果，阿卡拉布鲁替尼抑制btk介导的下游信号蛋白CD86和CD69的激活，最终抑制恶性b细胞的增殖和存活4

尽管伊布鲁替尼通常被认为是第一类BTK抑制剂，2acalabrutinib被认为是第二代BTK抑制剂，主要是因为它对BTK的靶向活性具有更高的选择性和抑制作用，同时对ITK、EGFR、ERBB2、ERBB4、JAK3、BLK、FGR、FYN、HCK、LCK、LYN、SRC和YES1的激酶活性具有更大的IC50或几乎不具有抑制作用。2

实际上，阿卡拉布替尼被合理地设计成比伊布替尼更有效、更有选择性，同时在理论上显示出更少的副作用，因为这种药物的脱靶效应最小。

目标 行动 生物
一个酪氨酸蛋白激酶BTK
抑制剂
 人类
吸收

阿卡拉布替尼的几何平均绝对生物利用度为25%，血浆浓度达到峰值的中位时间(Tmax)为0.75小时。6

分布量

平均稳态分布体积约为34 L。6

蛋白结合

阿卡拉布替尼与人血浆蛋白的可逆结合率约为97.5%。体外平均血浆比约为0.7。6在体外生理浓度下的实验表明，阿卡拉布替尼与人血清白蛋白的结合率为93.7%，与α -1-酸性糖蛋白的结合率为41.1%。3.

新陈代谢

阿卡拉布替尼主要由CYP3A酶代谢。ACP-5862被鉴定为血浆中主要的活性代谢物，其几何平均暴露量(AUC)约为阿卡拉布替尼暴露量的2-3倍。ACP-5862对BTK的抑制作用比阿卡拉鲁替尼低50%左右。6

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消除路线

在健康受试者给药100 mg放射标记阿卡拉布替尼后，84%的剂量在粪便中被回收，12%的剂量在尿液中被回收。6阿卡拉布替尼辐照剂量的代谢产物ACP-5862回收率34.7%;阿卡拉布替诺原药回收率为8.6%;10.8是M7、M8、M9、M10和M11代谢产物的混合物;5.9%为M25代谢物;2.5%作为M3代谢物回收。3.

半衰期

单次口服100 mg阿卡拉布鲁替尼后，该药物的中位终末消除半衰期为0.9小时(范围为0.6至2.8小时)。6

活性代谢物ACP-5862的半衰期约为6.9小时。6

间隙

根据人群PK分析，阿卡拉鲁替尼的平均表观口腔清除率(CL/F)为159 L/hr，患者和健康受试者之间的PK相似。6

的不利影响
改善决策支持和研究成果必威国际app
有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，发生率。
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利用我们结构化的不良影响数据改善决策支持和研究结果。必威国际app
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毒性

关于阿卡拉鲁替尼毒性的数据还没有现成的资料。6

通路
不可用
药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
没有医疗保健提供者的帮助，不应解释此信息。如果您认为您正在经历交互，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互并不一定意味着没有交互存在。
药物 交互
整合药物之间
软件中的交互
Abaloparatide 阿巴巴拉肽与阿卡拉鲁替尼合用可降低疗效。
Abametapir 阿卡拉布替尼与阿巴他韦合用可提高血清浓度。
Abatacept 阿卡拉布替尼与阿巴他普合用可提高其代谢。
Abemaciclib 阿比马替尼与阿卡拉鲁替尼合用可降低阿比马替尼的代谢。
苊香豆醇 与阿卡拉布替尼合用可提高血清浓度。
对乙酰氨基酚 阿卡拉鲁替尼与对乙酰氨基酚合用可促进其代谢。
乙酰唑胺 阿卡拉布替尼与乙酰唑胺合用可降低其代谢。
Adalimumab 阿克拉鲁替尼与阿达木单抗合用可提高其代谢。
阿苯达唑 阿卡拉布替尼与阿苯达唑合用可降低其代谢。
Aldesleukin 阿卡拉布替尼与阿尔德白素合用可降低其代谢。
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食物相互作用
  • 避免葡萄柚产品。葡萄柚抑制CYP3A代谢，可能使阿卡拉布替尼血药浓度升高。如果联合用药，可能需要调整剂量。
  • 慎用圣约翰草。官方产品标签建议避免强烈的CYP3A4诱导剂。这种草药可以诱导CYP3A代谢，并可能降低血清中阿卡拉布替尼的水平。
  • 与抗酸剂分开服用。在抗酸剂前后至少服用2小时。
  • 用满满一杯水服用。
  • 带或不带食物服用。

产品

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品牌处方产品
的名字 剂量 强度 路线 贴标机 市场开始 营销结束 地区 图像
Calquence 胶囊 100毫克 口服 阿斯利康公司 2020-12-16 不适用 欧盟旗帜
Calquence 胶囊 100毫克 口服 阿斯特拉捷利康 2019-10-02 不适用 加拿大的国旗
Calquence 胶囊 100毫克 口服 阿斯利康公司 2020-12-16 不适用 欧盟旗帜
Calquence 凝胶包覆胶囊 100毫克/ 1 口服 阿斯利康制药公司 2017-10-31 不适用 美国国旗
Calquence 涂膜片剂 100毫克/ 1 口服 阿斯利康制药公司 2022-08-04 不适用 美国国旗

类别

ATC代码
L01EL02 -阿卡拉鲁替尼
药物类别
化学分类所提供的Classyfire
描述
这种化合物属于苯基咪唑类有机化合物。这些是多环芳香族化合物，含有一个苯环和一个咪唑环通过CC或CN键相连。
王国
有机化合物
超类
Organoheterocyclic化合物
类
唑类
子课
咪唑类
直接父
Phenylimidazoles
选择父母
苯甲酰胺/咪唑并[1 5]吡嗪/苯甲酰衍生物/N-acylpyrrolidines/Aminopyrazines/n -咪唑类/Imidolactams/吡啶及其衍生物/Heteroaromatic化合物/叔羧酸酰胺
展示更多7个
基
4-phenylimidazole/5-phenylimidazole/胺/氨基酸或衍生物/Aminopyrazine/芳香杂多环化合物/Azacycle/苯甲酰胺/苯环型的/苯甲酸或衍生物
展示更多22个
分子框架
芳香杂多环化合物
外部描述符
不可用
受影响的生物
  • 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII
I42748ELQW
化学文摘号
1420477-60-6
InChI关键
WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N
InChI
InChI = 1 s / C26H23N7O2 c1-2-6-21(34) 32-15-5-7-19(32) 32-15-5-7-19(23 - 24日(27)29-14-16-33 (23)25)17-9-11-18 (12-10-17)26 (35)17-9-11-18 / h3-4, 8 - 14, 16日19 H, 5, 7, 15 H2、h3, (H2, 27日,29)(30 H, 28日,35)/ t19 - / mo / s1
国际命名
4 - {8-amino-3 - [(2 s) 1 - (but-2-ynoyl) pyrrolidin-2-yl]咪唑并[1 5]pyrazin-1-yl} - n -苯甲酰胺(pyridin-2-yl)
微笑
CC # CC (= O) N1CCC [C@H] 1 C1 =数控(= C2N1C = CN = C2N) C1 = CC = C (C = C1) C (= O) NC1 = CC = CC = N1

参考文献

一般引用
  1. 吴静，张敏，刘东:选择性第二代BTK抑制剂阿克拉拉布鲁替尼(ACP-196)。2016年3月9日;9:21。doi: 10.1186 / s13045 - 016 - 0250 - 9。［文章］
  2. 谢春华，Seymour JF，王明良:套细胞淋巴瘤。中华临床杂志2016年4月10日;34(11):1256-69。doi: 10.1200 / JCO.2015.63.5904。Epub 2016年1月11日［文章］
  3. Podoll T, Pearson PG, Evarts J, Ingallinera T, Bibikova E, Sun H, Gohdes M, Cardinal K, Sanghvi M, Slatter JG:共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂阿卡拉布鲁替尼在大鼠、狗和人体内的生物利用度、生物转化和排泄。2019年2月;47(2):145-154。doi: 10.1124 / dmd.118.084459。2018年11月15日。［文章］
  4. 淋巴瘤研究基金会:套细必威国际app胞淋巴瘤-复发/难治性淋巴瘤[链接］
  5. 阿斯利康发布新闻稿:美国FDA批准阿斯利康的Calquence用于既往治疗过的成人套细胞淋巴瘤患者[链接］
  6. FDA批准药品:Calquence Acalabrutinib口服胶囊[链接］
  7. FDA批准药品:口服Calquence(阿卡拉布替尼)片剂[链接］
  8. 彭博社:CALQUENCE(阿卡拉布替尼)片剂在美国获得批准，适用于目前适应症[链接］
PubChem化合物
71226662
PubChem物质
347828068
ChemSpider
36764951
BindingDB
50175583
RxNav
1986808
ChEBI
167707
ChEMBL
CHEMBL3707348
锌
ZINC000208774715
维基百科
Acalabrutinib
FDA的标签
下载 (492 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
阶段 状态 目的 条件 数
4 主动不招聘 治疗 慢性淋巴细胞白血病和复发难治性套细胞淋巴瘤 1
3. 主动不招聘 治疗 慢性淋巴细胞白血病 4
3. 主动不招聘 治疗 慢性淋巴细胞白血病- Binet分期系统 1
3. 尚未招聘 治疗 2019冠状病毒病 1
3. 招聘 治疗 慢性淋巴细胞白血病 2
3. 招聘 治疗 慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞白血病(CLL或SLL) 1
3. 招聘 治疗 弥漫性大b细胞淋巴瘤 1
3. 招聘 治疗 套细胞淋巴瘤(MCL) 2
3. 招聘 治疗 未治疗的慢性淋巴细胞白血病 1
3. 撤销 治疗 套细胞淋巴瘤(MCL) 1

药物经济学

制造商
不可用
外包商
不可用
剂型
形式 路线 强度
胶囊 口服 100毫克
凝胶包覆胶囊 口服 100毫克/ 1
涂膜片剂 口服 100毫克/ 1
胶囊,涂 口服 100毫克
价格
不可用
专利
专利号 儿科扩展 批准 到期(估计) 地区
US9796721 没有 2017-10-24 2036-07-01 美国国旗
US9758524 没有 2017-09-12 2032-07-11 美国国旗
US9290504 没有 2016-03-22 2032-07-11 美国国旗
US7459554 没有 2008-12-02 2026-11-24 美国国旗
US10167291 没有 2019-01-01 2036-07-01 美国国旗
US10272083 没有 2019-04-30 2035-01-21 美国国旗
US10239883 没有 2019-03-26 2032-07-11 美国国旗
US11059829 没有 2021-07-13 2036-07-01 美国国旗

属性

状态
固体
实验属性
财产 价值 源
水溶度 在pH值低于3时易溶于水，但在pH值高于6时几乎不溶于水 FDA的标签
logP 0.49 ChemSpider
预测性能
财产 价值 源
水溶度 0.0109毫克/毫升 ALOGPS
logP 2.69 ALOGPS
logP 2.56 Chemaxon
日志 -4.6 ALOGPS
pKa(最强酸性) 12.34 Chemaxon
pKa(最强基础) 5 Chemaxon
生理上的电荷 0 Chemaxon
氢受体数量 6 Chemaxon
氢供体数 2 Chemaxon
极表面积 118.512 Chemaxon
可旋转键数 5 Chemaxon
折射性 135.72米3.·摩尔－1 Chemaxon
极化率 51个3. Chemaxon
环数 5 Chemaxon
生物利用度 1 Chemaxon
五人法则 是的 Chemaxon
Ghose用过滤器 没有 Chemaxon
Veber法则 没有 Chemaxon
MDDR-like规则 没有 Chemaxon
ADMET预测特征
不可用

光谱

质谱仪(NIST)
不可用
光谱
光谱 光谱类型 飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 20V，阳性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(带注释) 预测质/女士 不可用

目标

建立、预测和验证机器学习模型
使用我们的结构化和循证数据集开启新
洞察和加速药物研究。必威国际app
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利用我们的结构化和循证数据集，解锁新的见解，加速药物研究。必威国际app
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细节 1.酪氨酸蛋白激酶BTK
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
是的
行动
抑制剂
通用函数
蛋白质酪氨酸激酶活性
特定的功能
非受体酪氨酸激酶在B淋巴细胞发育、分化和信号转导中不可或缺。抗原与b细胞抗原受体(BCR)的结合会触发信号，最终导致疾病恶化。
基因名字
BTK
Uniprot ID
Q06187
Uniprot名字
酪氨酸蛋白激酶BTK
分子量
76280.71哒
参考文献
  1. Bond DA, Woyach JA: CLL: Beyond Ibrutinib靶向BTK。Curr Hematol Malig代表2019年6月;14(3):197-205。doi: 10.1007 / s11899 - 019 - 00512 - 0。［文章］
  2. Wilkinson T, Dixon R, Page C, Carroll M, Griffiths G, Ho LP, De Soyza A, Felton T, Lewis KE, Phekoo K, Chalmers JD, Gordon A, McGarvey L, Doherty J, Read RC, Shankar-Hari M, Martinez-Alier N, O'Kelly M, Duncan G, Walles R, Sykes J, Summers C, Singh D: ACCORD:一项评估住院患者中多种候选药物治疗COVID-19的疗效和安全性的多中心、二期自适应随机化平台研究:随机对照试验研究方案的结构化总结。试验。2020年7月31日;21(1):691。doi: 10.1186 / s13063 - 020 - 04584 - 9。［文章］
  3. Castillo JJ, Treon SP: Waldenstrom巨球蛋白血症的治疗有什么新进展?白血病。2019年11月33(11):2555-2562。doi: 10.1038 / s41375 - 019 - 0592 - 8。Epub 2019 10月7日。［文章］
  4. Zheng TJ, Lofurno ER, Melrose AR, Lakshmanan HHS, Pang J, Phillips KG, Fallon ME, Kohs TCL, Ngo ATP, Shatzel JJ, Hinds MT, McCarty OJT, Aslan JE:评估Syk和BTK抑制剂对gpvi介导的血小板信号和功能的影响。Am J Physiol Cell Physiol. 2021 5月1日;320(5):C902-C915。doi: 10.1152 / ajpcell.00296.2020。Epub 2021 3月10日。［文章］
  5. Kaliamurthi S, Selvaraj G, Selvaraj C, Singh SK, Wei DQ, Peslherbe GH:基于结构的虚拟筛选揭示Ibrutinib和Zanubrutinib是潜在的新冠病毒药物。国际分子科学2021年6月30日;22(13)。pii: ijms22137071。doi: 10.3390 / ijms22137071。［文章］
  6. FDA批准药品:Calquence Acalabrutinib口服胶囊[链接］

酶

细节 1.细胞色素P450 3A4
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
未知的
行动
底物
抑制剂
通用函数
维生素d3 25-羟化酶活性
特定的功能
细胞色素P450是一组血红素硫代单加氧酶。在肝脏微粒体中，这种酶参与nadph依赖性的电子传递途径。它进行各种氧化反应…
基因名字
CYP3A4
Uniprot ID
P08684
Uniprot名字
细胞色素P450 3A4
分子量
57342.67哒
参考文献
  1. FDA批准药品:Calquence Acalabrutinib口服胶囊[链接］
细节 2.细胞色素P450 3A5
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
未知的
行动
抑制剂
通用函数
氧气结合
特定的功能
细胞色素P450是一组血红素硫代单加氧酶。在肝脏微粒体中，这种酶参与nadph依赖性的电子传递途径。它氧化了各种结构上的…
基因名字
CYP3A5
Uniprot ID
P20815
Uniprot名字
细胞色素P450 3A5
分子量
57108.065哒
参考文献
  1. FDA批准药品:Calquence Acalabrutinib口服胶囊[链接］
细节 3.细胞色素P450 3A亚家族(蛋白质组)
种类
蛋白质组
生物
人类
药理作用
未知的
行动
底物
通用函数
维生素d3 25-羟化酶活性
特定的功能
细胞色素P450是一组血红素硫代单加氧酶。在肝脏微粒体中，这种酶参与nadph依赖性的电子传递途径。它进行各种氧化反应…
组件:
的名字 UniProt ID
细胞色素P450 3A4 P08684
细胞色素P450 3A43 Q9HB55
细胞色素P450 3A5 P20815
细胞色素P450 3A7 P24462
参考文献
  1. FDA批准药品:Calquence Acalabrutinib口服胶囊[链接］

航空公司

细节 1.血清白蛋白
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
未知的
行动
粘结剂
通用函数
有毒物质结合
特定的功能
血清白蛋白是血浆的主要蛋白质，对水、Ca(2+)、Na(+)、K(+)、脂肪酸、激素、胆红素和药物具有良好的结合能力。它的主要功能是调节胶体…
基因名字
铝青铜
Uniprot ID
P02768
Uniprot名字
血清白蛋白
分子量
69365.94哒
参考文献
  1. Abdelhameed AS, Alanazi AM, Bakheit AH, Hassan ES, Herqash RN, Almutairi FM:通过光谱和计算研究观察到，新型BTK抑制剂acalabrutinib (ACP-196)与人血清白蛋白I位点紧密结合。2019年4月15日;127:536-543。doi: 10.1016 / j.ijbiomac.2019.01.083。Epub 2019 1月18日。［文章］
  2. Podoll T, Pearson PG, Evarts J, Ingallinera T, Bibikova E, Sun H, Gohdes M, Cardinal K, Sanghvi M, Slatter JG:共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂阿卡拉布鲁替尼在大鼠、狗和人体内的生物利用度、生物转化和排泄。2019年2月;47(2):145-154。doi: 10.1124 / dmd.118.084459。2018年11月15日。［文章］
细节 2.α -酸糖蛋白(蛋白组)
种类
蛋白质组
生物
人类
药理作用
未知的
行动
粘结剂
通用函数
不可用
特定的功能
在血液中运输蛋白质。在-桶结构域内部结合各种配体。还与合成药物结合，影响其在…
组件:
的名字 UniProt ID
α -1-酸糖蛋白 P02763
α -1-酸糖蛋白 P19652
参考文献
  1. Podoll T, Pearson PG, Evarts J, Ingallinera T, Bibikova E, Sun H, Gohdes M, Cardinal K, Sanghvi M, Slatter JG:共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂阿卡拉布鲁替尼在大鼠、狗和人体内的生物利用度、生物转化和排泄。2019年2月;47(2):145-154。doi: 10.1124 / dmd.118.084459。2018年11月15日。［文章］

药物创建于2016年10月20日20:41 /更新于2022年11月08日20:57