Avacopan

识别

总结

Avacopan是一种口服生物利用率补5 (C5aR)受体拮抗剂治疗严重anti-neutrophil胞质抗体(ANCA)相关血管炎(汽车)。

品牌名称

Tavneos

通用名称

Avacopan

DrugBank加入数量

DB15011

背景

Anti-neutrophil胞质抗体(ANCA)相关血管炎(汽车)(AAV)是一种罕见的(估计发病率每年每100000人3例)形式的“pauci-immune”全身小血管血管炎典型的存在ANCAs血清。^1,2,8AAV包括肉芽肿病的全谱polyangiitis (GPA),微观polyangiitis (MPA)、嗜酸性肉芽肿病与polyangiitis (EGPA)和药物引起AAV。AAV可能与坏死性和新月形的肾小球肾炎(NCGN)。^1,2尽管复杂的病理生理学研究过去~ 2年已经确定了一个关键角色的补体旁路,尤其是过敏毒素片段之间的交互C5a及其同源C5aR受体在AAV。^2,3,4,5Avacopan(以前CCX168)是一种变构C5aR拮抗剂用于AAV表示。^5,7,9

Avacopan获得FDA的批准将在10月8日,2021年,目前销售的名字TAVNEOS ChemoCentryx, Inc .)⁹2022年1月19日,欧盟委员会(European Commission)批准avacopan治疗成年患者严重,活跃的肉芽肿病polyangiitis (GPA)或微观polyangiitis (MPA)——ANCA-associated血管炎的两种主要形式——结合利妥昔单抗或环磷酰胺。¹⁰Avacopan批准,加拿大卫生部4月20日,2022年。¹²

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

下载

摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

结构Avacopan (DB15011)

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关闭

重量

平均:581.656
单一同位素的:581.266540031

化学公式

C₃₃H₃₅F₄N₃O₂

同义词

• Avacopan

外部id

• CCX168

药理学

指示

Avacopan表示辅助治疗的成人患者严重活跃anti-neutrophil细胞质自身抗体(ANCA)相关血管炎(肉芽肿病polyangiitis和微观polyangiitis;GPA / MPA)结合标准疗法包括糖皮质激素。Avacopan并不能消除对糖皮质激素的需要。⁹

在欧洲,avacopan被批准用于治疗成人严重,活跃的肉芽肿病polyangiitis (GPA)或微观polyangiitis (MPA)结合利妥昔单抗或环磷酰胺。¹¹

减少药物开发失败率

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相关条件

• 与Polyangiitis肉芽肿病
• 微观Polyangiitis (MPA)
• 严重Anti-neutrophil胞质抗体阳性血管炎
• 严重,积极与Polyangiitis肉芽肿病
• 严重,活跃的微观Polyangiitis (MPA)

禁忌症和黑箱警告

避免致命的药物不良事件

提高临床决策支持信息禁忌症和黑箱警告,人口限制,有害的风险,和更多。

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避免致命的药物不良事件和提高临床决策支持。

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药效学

Avacopan补充5受体(C5aR)拮抗剂,块C5a-induced upregulation的C11b(整合素α米)对中性粒细胞和抑制C5a-mediated中性粒细胞活化和迁移。Avacopan与过敏反应有关,包括血管性水肿、肝毒性、肝脏转氨酶升高就证明了这一点。可能由于其影响补体,avacopan也一直与乙型肝炎病毒相关的激活和严重的感染,应适当的监控。⁹

的作用机制

Anti-neutrophil胞质抗体(ANCA)相关血管炎(汽车)(AAV)被认为是一种“pauci-immune”的全身小血管血管炎伴有血清ANCAs的存在。AAV包括肉芽肿病的全谱polyangiitis (GPA),微观polyangiitis (MPA)、嗜酸性肉芽肿病与polyangiitis (EGPA)和药物引起AAV。AAV可能与坏死性和新月形的肾小球肾炎(NCGN)。各种已知ANCAs的主要抗原髓过氧化酶(MPO)和蛋白酶3 (PR3 / myeloblastin)。^1,2

病理生理学引起AAV很复杂,虽然工作模型被提出。最初的触发,如感染,使幼稚T细胞分化成T_H17辅助T细胞诱导巨噬细胞释放的促炎细胞因子(例如,TNF-α和IL-1β),'中性粒细胞。同时,产生过敏毒素C5a通过激活补体旁路,也使得中性粒细胞通过绑定C5a受体(C5aR;CD88)。影射中性粒细胞进行生理变化,包括移植ANCA的显示表面抗原。循环ANCAs绑定到显示ANCA中性粒细胞表面抗原;同时,这些ANCAs Fc地区被Fcγ受体在其他中性粒细胞,导致过多的中性粒细胞激活。激活中性粒细胞形式网(中性粒细胞胞外陷阱),引起组织损伤和血管炎。MPO / PR3网诱发进一步通过树突状细胞和CD4 ANCA生产⁺T细胞介导的激活B细胞,进一步加剧了条件。^1,2

补充的作用并不是最初考虑AAV由于缺乏过度补充或免疫球蛋白沉积AAV病变。^2,3然而,大量的分子研究补体旁路确认了一个重要的角色,通过C3和C5, AAV的发病机制。^2,3,4,5ca5的片段,生成的C5乳沟,可以绑定到C5aR和C5a-like受体(C5L2)中性粒细胞表面;C5aR绑定与AAV而C5L2绑定有保护作用。^4,5补体旁路是自立没有下调的特定的蛋白质,它可能是AAV的重要推动力。此外,中性粒细胞激活C5a释放活性氧,备解素和其他补体分子刺激导致的生产更多ca5的恶性循环。^1,2

Avacopan (CCX168)是一种特定的变构C5aR受体拮抗剂抑制C5a-mediated中性粒细胞激活在体外和在活的有机体内。^5,6,7通过抑制C5a / C5aR轴,avacopan应该最小影响膜的形成攻击复杂(包括C5b),因此影响不大的先天免疫反应治疗的病人。^2,3

目标	行动	生物
一个ca5过敏毒素趋化因子受体1	拮抗剂	人类

吸收

在AAV病人接受30毫克avacopan每天两次,avacopan C_马克斯349±169 ng / mL, AUC_0-12hr* h 3466±1921 ng / mL。在这个剂量方案,稳态血浆浓度达到了13周积累大约4倍。合并施打30毫克与高脂肪餐增加了C_马克斯~ 72% ~ 8%,AUC,并推迟了T_马克斯由四个小时(从两个小时)。⁹

的体积分布

Avacopan的表观分布容积为345升。⁹

蛋白结合

Avacopan及其M1代谢物与血浆蛋白99.9%以上。⁹

新陈代谢

Avacopan是主要由CYP3A4代谢。主要循环M1代谢物,mono-hydroxylated avacopan形式,代表了~ 12%的药物血浆水平和充当C5aR拮抗剂具有相似功效avacopan本身。⁹

路线的消除

Avacopan主要是消除粪便,少量存在于尿液。放射性标记的药物口服后,大约77%(7%不变avacopan)恢复在粪便而10%不变(< 0.1%)在尿液中恢复过来。⁹

半衰期

一个30毫克剂量的avacopan给食物健康受试者导致意味着消除半衰期97.6和55.6小时avacopan及其M1代谢物,分别。⁹

间隙

Avacopan估计有明显的身体总间隙(CL / F)的16.3 L / h。⁹

的不利影响

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毒性

动物研究没有揭示任何潜在诱变avacopan和没有生育的损伤剂量1000毫克/公斤/天。基于艾姆斯测试Avacopan不是诱变。⁹

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 在您的软件的交互
Abametapir	的血清浓度Avacopan时可以增加与Abametapir相结合。
Abatacept	不利影响的风险或严重性Abatacept结合Avacopan时可以增加。
Abemaciclib	的新陈代谢Abemaciclib结合Avacopan时可以减少。
Acalabrutinib	的新陈代谢Acalabrutinib结合Avacopan时可以减少。
苊香豆醇	的新陈代谢苊香豆醇结合Avacopan时可以减少。
Adalimumab	不利影响的风险或严重性Adalimumab结合Avacopan时可以增加。
腺病毒7型疫苗	时可以增加感染的风险或严重性腺病毒7型疫苗结合Avacopan生活。
阿苯达唑	阿苯达唑的新陈代谢时可以减少与Avacopan相结合。
Aldesleukin	不利影响的风险或严重性Aldesleukin结合Avacopan时可以增加。
Alectinib	的新陈代谢Alectinib结合Avacopan时可以减少。

识别潜在的药物的风险

容易将40药物与药物相互作用检查程序。

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食物相互作用

• 带食物。

产品

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品牌名称的处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Tavneos	胶囊	10毫克	口服	Vifor费森尤斯公司医疗保健肾法国制药公司	2022-05-04	不适用
Tavneos	胶囊	10毫克/ 1	口服	ChemoCentryx公司。	2021-10-18	不适用
Tavneos	胶囊	10毫克	口服	Vifor费森尤斯公司医疗保健肾法国制药公司	2022-05-04	不适用
Tavneos	胶囊	10毫克	口服	Vifor费森尤斯公司医疗保健肾法国制药公司	2023-02-08	不适用
Tavneos	胶囊	10毫克	口服	Vifor费森尤斯公司医疗保健肾制药有限公司	2022-11-04	不适用

类别

ATC代码

L04AA59——Avacopan

• L04AA——选择性免疫抑制剂
• L04A——免疫抑制剂
• L04——免疫抑制剂
• L -抗肿瘤药和IMMUNOMODULATING代理

药物类别

• 胺
• 抗肿瘤药和Immunomodulating代理
• 补充5受体拮抗剂
• 细胞色素p - 450 CYP1A2诱导物
• 细胞色素p - 450 CYP1A2抗病诱导剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP2B6诱导物
• 细胞色素p - 450 CYP2B6抗病诱导剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP2C9抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP2C9抑制剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP3A诱导物
• 细胞色素p - 450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP3A基质
• 细胞色素p - 450 CYP3A4诱导物
• 细胞色素p - 450 CYP3A4抗病诱导剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP3A4抑制剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP3A4基质
• 细胞色素p - 450酶诱导物
• 细胞色素p - 450酶抑制剂
• 细胞色素p - 450基质
• 免疫抑制药物
• 22基板
• 哌啶
• 选择性免疫抑制剂

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于有机化合物的类称为1-benzoylpiperidines。这些化合物含有哌啶环取代的苯甲酰集团的老大地位。

王国

有机化合物

超类

苯环型的

类

苯和取代衍生品

子课

苯甲酰衍生物

直接父

1-benzoylpiperidines

选择父母

N-benzoylpiperidines/Phenylpiperidines/2-halobenzoic酸和衍生品/Trifluoromethylbenzenes/o-Toluamides/苯胺/苯甲酰胺/Piperidinecarboxamides/苯胺和取代苯胺类/N-arylamides /Phenylalkylamines/氟苯/二次alkylarylamines/芳基氟化物/Vinylogous卤化物/三级羧酸酰胺/二羧酸酰胺/叔胺/氨基酸和衍生品/Azacyclic化合物/烷基氰化物/碳氢化合物的衍生品/羰基化合物/Organofluorides/有机氧化物

显示15

基

1-benzoylpiperidine/2-halobenzoic酸或衍生品/3-piperidinecarboxamide/氟烷基/卤代烷/胺/氨基酸或衍生品/苯胺/苯胺或取代苯胺类/芳香heteromonocyclic化合物 /芳基氟化/芳基卤化物/Azacycle/苯甲酰胺/苯甲酸或衍生品/羰基/甲酰胺组/羧酸衍生物/氟苯/Halobenzene/Halobenzoic酸或衍生品/碳氢化合物的衍生物/N-acyl-piperidine/N-arylamide/N-benzoylpiperidine/O-toluamide/有机氮的化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organofluoride/有机卤素的化合物/Organoheterocyclic化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Phenylalkylamine/Phenylpiperidine/哌啶/Piperidinecarboxamide/二级脂肪族/芳香胺/仲胺/二羧酸酰胺/叔胺/三级羧酸酰胺/甲苯酰胺/甲苯/Trifluoromethylbenzene/Vinylogous卤

37显示更多

分子框架

芳香heteromonocyclic化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

O880NM097T

化学文摘号

1346623-17-3

InChI关键

PUKBOVABABRILL-YZNIXAGQSA-N

InChI

InChI = 1 s / C33H35F4N3O2 / c1-20-12-15-25 (19-27 (20) 33 (35、36) 37) 39-31 (41) 26-10-6-18-40 (32 (42) 29-21 (2) 7-5-11-28 (29) 34) 30 (26) 22-13-16-24 (17-14-22) 22-13-16-24 / h5, 7日,17岁,19日,23日,26日,30日,38 H, 3 - 4, 6, 8 - 10, 18个h2, 1-2H3, (H, 39岁,41)/ t26 - 30 - / mo / s1

国际命名

(2 r, 3 s) 2 - [4 - (cyclopentylamino)苯基]1 - (2-fluoro-6-methylbenzoyl) - n - [4-methyl-3 - (trifluoromethyl)苯基]piperidine-3-carboxamide

微笑

CC1 = CC = C (NC (= O) [C@H] 2 cccn ([C@H] 2 C2 = CC = C (NC3CCCC3) C = C2) C (= O) C2 = C (F) C = CC = C2C) C = C1C F (F) (F)

引用

合成参考

克里斯托弗·兰格Viengkham Malathong、引导Reddy马里、杰弗里•麦克马洪达伦·j . McMurtrie Sreenivas Punna,霍华德·s·罗斯,Rajinder辛格于王,巨洋,Penglie张“免疫调制剂化合物。”U.S. Patent US10919852B2, issued May 9, 2019.

一般引用

1. Nakazawa D。此外,Tomaru U, Ishizu答:ANCA-associated血管炎的发病机制和治疗干预措施。Nat Rheumatol牧师。2019年2月,15 (2):91 - 101。doi: 10.1038 / s41584 - 018 - 0145 - y。(文章]
2. Brilland B,加尼叶,Chevailler Jeannin P, Subra摩根富林明,奥古斯托·摩根富林明:补充替代途径ANCA-associated血管炎:二十年从基础研究到临床应用。Autoimmun启2020年1月,19 (1):102424。doi: 10.1016 / j.autrev.2019.102424。Epub 2019年11月15日。(文章]
3. 小H,施赖伯Heeringa P,福尔克RJ, Jennette JC:补体旁路在疾病的发病机理由anti-neutrophil细胞质自身抗体。中草药。2007年1月,170 (1):52 - 64。doi: 10.2353 / ajpath.2007.060573。(文章]
4. 施赖伯,小H, Jennette JC,施耐德W,勒夫特FC, Kettritz R: C5a受体介导中性粒细胞激活和ANCA-induced肾小球肾炎。J是Soc Nephrol。2009年2月,20 (2):289 - 98。doi: 10.1681 / ASN.2008050497。Epub 2008 12月10。(文章]
5. 小H, Dairaghi DJ,权力JP, Ertl LS, Baumgart T,王Y,塞茨LC, Penfold我,甘L,胡锦涛P, B,杰拉德NP,杰拉德C,绍尔对TJ, Jaen JC,福尔克RJ, Jennette JC: C5a受体(CD88)封锁防止MPO-ANCA GN。J是Soc Nephrol。2014年2月,25(2):225 - 31所示。doi: 10.1681 / ASN.2013020143。Epub 2013年10月31日。(文章]
6. Bekker P, Dairaghi D, L塞茨,Leleti M,王Y, Ertl L, Baumgart T, shugart年代,Lohr L,见鬼T,苗族年代,曾Y,风扇P, P,约翰逊D,权力J, Jaen J,限制我,绍尔对TJ:描述CCX168药理学和药代动力学性质,一个强有力的和选择性的口头管理补充5受体抑制剂,基于临床前评价和随机1期临床研究。《公共科学图书馆•综合》。2016年10月21日,11 (10):e0164646。doi: 10.1371 / journal.pone.0164646。eCollection 2016。(文章]
7. 刘H, Kim HR Deepak RNVK,王L,钟肯塔基州,风扇H,魏Z,张C: Orthosteric ca5的受体拮抗剂和变构的行动。Nat Struct杂志。2018年6月25日(6):472 - 481。doi: 10.1038 / s41594 - 018 - 0067 - z。Epub 2018年6月4。(文章]
8. 杰恩D:补体抑制ANCA血管炎。Nephrol。2019年11月,15 (6):409 - 412。doi: 10.1016 / j.nephro.2019.04.001。Epub 2019年10月17日。(文章]
9. FDA批准的药物产品:TAVNEOS (avacopan)口服胶囊链接]
10. BioSpace新闻:ChemoCentryx宣布欧盟批准TAVNEOS®(avacopan)治疗ANCA-Associated血管炎(链接]
11. 产品特点:总结Tavneos (avacopan)口服胶囊链接]
12. 加拿大Cision美通社:大冢制药公司宣布加拿大卫生部批准TAVNEOS®(avacopan) ANCA-Associated血管炎(链接]

外部链接

ChemSpider

52083514

RxNav

2572100

ChEMBL

CHEMBL3989871

PDBe配体

工艺流程图

维基百科

Avacopan

PDB项

6 c1r

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3	完成	治疗	ANCA-Associated血管炎(AAV)	1
2	完成	治疗	痤疮Inversa/位患化脓性汗腺炎(HS)	1
2	完成	治疗	ANCA-Associated血管炎(AAV)	1
2	完成	治疗	补充3 Glomerulopathy (C3G)	1
2	完成	治疗	免疫球蛋白的肾病	1
2	完成	治疗	血管炎	1
2	终止	治疗	非典型溶血性尿毒症综合征(摘要)	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
胶囊	口服	10毫克
胶囊	口服	10毫克/ 1

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8906938	没有	2014-12-09	2029-12-21
US8445515	没有	2013-05-21	2031-02-03

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.000219毫克/毫升	ALOGPS
logP	6.82	ALOGPS
logP	7.59	Chemaxon
日志	-6.4	ALOGPS
pKa最强(酸性)	14.05	Chemaxon
pKa最强(基本)	4.98	Chemaxon
生理上的电荷	0	Chemaxon
氢受体数	3	Chemaxon
氢供体数	2	Chemaxon
极地表面面积	61.442	Chemaxon
可旋转键数	7	Chemaxon
折射性	158.6米3·摩尔1	Chemaxon
极化率	58.263	Chemaxon
数量的戒指	5	Chemaxon
生物利用度	0	Chemaxon
五个原则	没有	Chemaxon
Ghose用过滤器	没有	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	是的	Chemaxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

不可用

目标

构建、预测和验证机器学习模型

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细节 1。ca5过敏毒素趋化因子受体1

类

蛋白质

生物

人类

药理作用

是的

行动

拮抗剂

通用函数

趋化因子和炎症肽过敏毒素C5a受体(PubMed PubMed PubMed: 1847994: 8182049: 7622471, PubMed: 9553099, PubMed: 10636859, PubMed: 15153520, PubMed: 29300009)。配体与受体至少两个网站:网站的高亲和性在细胞外的n端和第二个网站在跨膜区域激活下游信号事件(PubMed PubMed PubMed: 8182049: 7622471: 9553099)。受体活化刺激趋化作用,颗粒酶释放,细胞内钙释放和超氧化物阴离子生产(PubMed: 10636859, PubMed: 15153520)。

特定的功能

补充组件c5a绑定

基因名字

C5AR1

Uniprot ID

P21730

Uniprot名字

ca5过敏毒素趋化因子受体1

分子量

39335.065哒

引用

1. 小H, Dairaghi DJ,权力JP, Ertl LS, Baumgart T,王Y,塞茨LC, Penfold我,甘L,胡锦涛P, B,杰拉德NP,杰拉德C,绍尔对TJ, Jaen JC,福尔克RJ, Jennette JC: C5a受体(CD88)封锁防止MPO-ANCA GN。J是Soc Nephrol。2014年2月,25(2):225 - 31所示。doi: 10.1681 / ASN.2013020143。Epub 2013年10月31日。(文章]
2. Bekker P, Dairaghi D, L塞茨,Leleti M,王Y, Ertl L, Baumgart T, shugart年代,Lohr L,见鬼T,苗族年代,曾Y,风扇P, P,约翰逊D,权力J, Jaen J,限制我,绍尔对TJ:描述CCX168药理学和药代动力学性质,一个强有力的和选择性的口头管理补充5受体抑制剂,基于临床前评价和随机1期临床研究。《公共科学图书馆•综合》。2016年10月21日,11 (10):e0164646。doi: 10.1371 / journal.pone.0164646。eCollection 2016。(文章]
3. 刘H, Kim HR Deepak RNVK,王L,钟肯塔基州,风扇H,魏Z,张C: Orthosteric ca5的受体拮抗剂和变构的行动。Nat Struct杂志。2018年6月25日(6):472 - 481。doi: 10.1038 / s41594 - 018 - 0067 - z。Epub 2018年6月4。(文章]
4. FDA批准的药物产品:TAVNEOS (avacopan)口服胶囊链接]

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容易将40药物与药物相互作用检查程序。

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药物在5月20日创建,2019年42 /更新在2022年5月1日11:44