Belzutifan

识别

总结

Belzutifan是一种缺氧诱导因子2α抑制剂，用于治疗与von Hippel-Lindau (VHL)病相关的某些癌症的抗肿瘤药物。

品牌名称

Welireg

通用名称

Belzutifan

药品银行登记号

DB15463

背景

Belzutifan是一种低氧诱导因子2α (HIF-2α)抑制剂，用于治疗von Hippel-Lindau (VHL)病相关癌症。¹上世纪90年代，德克萨斯大学西南医学中心的研究人员首次发现HIF-2α蛋白在某些癌症的生长中起着关键作用。必威国际app⁴最初被认为是不可药物的，最终在HIF-2α分子中发现了一个结合袋，它允许化合物结合并抑制这些蛋白质。这一发现导致了贝尔祖替芬(当时称为PT2977)的初步开发，由一家名为Peloton Pharmaceuticals的分拆公司进一步开发(该公司最终于2019年被默克收购)。⁴

Belzutifan抑制HIF-2α与另一种转录因子HIF-1β的络合，这是其激活的必要步骤-通过阻止这种复合物的形成，Belzutifan可以减缓或阻止vhl相关肿瘤的生长。Belzutifan于2021年8月13日获得FDA批准，用于治疗部分vhl相关癌症。²

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

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重量

平均:383.34
单一同位素的:383.043913533

化学公式

C₁₇H₁₂F_3.没有₄年代

同义词

• Belzutifan

外部id

• mk - 6482
• MK6482
• PT 2977
• pt - 2977
• PT2977
• 他11196年

药理学

指示

Belzutifan适用于需要治疗相关肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)的成年von Hippel-Lindau (VHL)病患者，这些患者不需要立即手术治疗。¹

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
有证据和结构化的数据集。

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相关条件

• 成血管细胞瘤
• 胰腺神经内分泌癌
• 肾细胞癌(RCC)

禁忌症和黑盒警告

避免危及生命的药物不良事件

通过以下信息改善临床决策支持禁忌症和黑盒警告，人口限制，有害风险等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Belzutifan通过抑制与VHL疾病相关的实体瘤生长所必需的转录因子来发挥其治疗作用。¹每天大约在同一时间服用一次，有或没有食物。使用贝祖替芬治疗后均观察到严重贫血和缺氧，应在治疗前和治疗过程中密切监测患者，以确保患者能够按临床指征进行管理。没有关于使用促红细胞生成药物治疗贝祖替芬引起的贫血的数据，因此这些治疗应该避免。¹

当给孕妇服用Belzutifan时，可能引起胚胎-胎儿毒性。女性患者和有生殖潜力的女性伴侣的男性患者应确保在整个治疗过程中以及在最后一次给药后一周内使用有效的避孕方法——由于贝祖替芬似乎会降低全身激素避孕药的疗效，应建议患者使用其他避孕方法(例如避孕套)，以消除治疗期间怀孕的可能性。¹

作用机理

缺氧诱导因子2α (HIF-2α)是一种通过调节促进缺氧适应的基因来辅助氧感应的转录因子。¹在健康患者中，当氧水平正常时，HIF-2α通过泛素-蛋白酶体降解被von-Hippel Lindau (VHL)蛋白分解。在缺氧的情况下，HIF-2α易位进入细胞核，并与缺氧诱导因子1β (HIF-1β)形成转录复合物，该复合物随后诱导与细胞增殖和血管生成相关的下游基因的表达。¹

von-Hippel Lindau (VHL)病患者缺乏功能性VHL蛋白，导致HIF-2α的积累，这种积累是驱动VHL相关肿瘤生长的原因。Belzutifan是一种HIF-2α抑制剂，在缺氧或VHL蛋白功能受损的情况下，可以阻止HIF-2α与HIF-1β的络合，从而降低HIF-2α靶基因的表达，减缓/停止VHL相关肿瘤的生长。¹

目标	行动	生物
一个内皮PAS结构域含蛋白1	抑制剂	人类

吸收

在VHL相关肾细胞癌患者中，平均C_马克斯和AUC_0-24h在大约三天治疗后达到稳态，分别为1.3 μg /mL和16.7 μg•hr/mL。¹中位数T_马克斯是在口服给药后一到两个小时。¹

与食物一起服用贝祖替芬对药物处置的影响可以忽略不计——当与高热量、高脂肪的食物一起服用时，T_马克斯延迟约2小时，未观察到其他有临床意义的影响。¹

分配体积

口服贝祖替芬后的稳态分布体积约为130 L。¹

蛋白结合

血浆蛋白结合率约为45%，尽管没有关于贝祖替芬结合的特定蛋白的数据。¹

新陈代谢

Belzutifan主要由UGT2B17和CYP2C19代谢，少量由CYP3A4代谢。¹

淘汰路线

不可用

半衰期

贝祖替芬的平均消除半衰期为14小时。¹

间隙

口服贝祖替芬后的平均清除率为7.3 L/h。¹

的不利影响

改进决策支持和研究成果必威国际app

具有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告、不良反应、警告和注意事项及发生率。

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毒性

关于过量使用贝祖替芬的数据缺乏。对于服用过量的贝祖替芬，目前还没有专门的治疗方法——如果怀疑患者服用过量，应立即停用贝祖替芬，并进行标准的支持性治疗。每日两次120mg剂量可观察到3级缺氧，每日一次240mg剂量可观察到4级血小板减少(推荐剂量的两倍)。¹

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为您正在经历交互作用，请立即联系医疗保健提供者。没有相互作用并不一定意味着不存在相互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abatacept	与阿巴那肽联用可增加贝祖替芬的代谢。
Abemaciclib	Abemaciclib与Belzutifan合用可降低血药浓度。
Abiraterone	贝祖替芬与阿比特龙合用可提高血药浓度。
Abrocitinib	与阿布替尼合用可降低贝祖替芬的代谢。
Acalabrutinib	阿卡拉布替尼与贝尔祖替芬合用可降低血清浓度。
苊香豆醇	阿替诺可美罗与贝尔苏替芬合用可降低血清浓度。
Adalimumab	当与阿达木单抗联合使用时，可增加贝尔祖替芬的代谢。
阿苯达唑	与阿苯达唑合用可降低贝祖替芬的代谢。
Alectinib	阿勒替尼与贝尔祖替芬合用可降低血药浓度。
Alpelisib	Alpelisib与Belzutifan合用可降低血药浓度。

识别潜在的用药风险

使用我们的药物相互作用检查器轻松比较多达40种药物。

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食物相互作用

• 吃或不吃。服用含有贝祖替芬的食物对其处置没有临床意义的影响。

产品

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国际/其他品牌

Welireg(默克公司)

品牌名称处方产品

名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Welireg	平板电脑	40毫克	口服	默克公司有限公司	2022-09-01	不适用
Welireg	片剂，覆膜片	40毫克/ 1	口服	默克夏普公司	2021-08-13	不适用

类别

ATC代码

L01XX74 - Belzutifan

• L01XX -其他抗肿瘤药物
• L01x -其他抗肿瘤药物
• L01 -抗肿瘤药物
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• 细胞色素P-450 CYP2C19底物
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450底物
• 缺氧诱导因子抑制剂
• mate2抑制剂
• 伴侣抑制剂
• OATP1B1 / SLCO1B1基质
• OATP1B3基质
• 22基板
• UGT2B17的基质

分类

没有分类

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

7 k28nb895l

化学文摘号

1672668-24-4

InChI关键

LOMMPXLFBTZENJ-ZACQAIPSSA-N

InChI

InChI = 1 s / C17H12F3NO4S c1-26(23、24)12-3-2-11(13 - 14日(12)17(22)16(20)15(13)19)25-10-5-8(7-21)4 - 9日(18)6 - 10 / h2-6, 15 - 17日,22 h 1 h3 / t15 - 16 - 17 + m1 / s1

国际命名

3 - {((1 s, 2 s, 3 r) 2, 3-difluoro-1-hydroxy-7-methanesulfonyl-2, 3-dihydro-1H-inden-4-yl)氧}5-fluorobenzonitrile

微笑

CS (= O) (= O) C1 = CC = C (OC2 = CC (= CC (F) = C2) c# N) C2 = C1 [C@H] (O) [C@H] [C@@H] 2 F (F)

参考文献

合成参考

徐锐，王凯，Rizzi JP，黄辉，Grina JA, Schlachter ST，王斌，Wehn PM，杨辉，Dixon DD, Czerwinski RM，杜鑫，Ged EL，韩刚，谭华，王涛，谢松，Josey JA, Wallace EM: 3-[(1S,2S,3R)-2,3-二氟-1-羟基-7-甲基磺酰基]氧-5-氟苯并腈(PT2977):缺氧诱导因子2 α (hif -2 α)抑制剂治疗透明细胞肾细胞癌。中华医学杂志，2019,28(5):563 - 563。doi: 10.1021 / acs.jmedchem.9b00719。Epub 2019年7月8日

一般引用

1. FDA批准的药品:口服韦瑞格(贝祖替芬)片[链接］
2. FDA新闻发布:FDA批准belzutifan治疗与von希佩尔-林道病相关的癌症[链接］
3. VHL联盟:Belzutifan (Welireg;mk - 6482;PT-2977)和VHL疾病[链接］
4. UT西南医学中心新闻发布:FDA批准belzutifan是UT西南医学中心从基因发现到一流药物的25年历程的高潮链接］

外部链接

ChemSpider

59053536

BindingDB

373040

RxNav

2567226

ChEMBL

CHEMBL4585668

锌

ZINC000584905085

PDBe配体

72问

维基百科

Belzutifan

PDB项

7 w80

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	积极不招聘	治疗	肾细胞癌(RCC)	1
3.	招聘	治疗	透明细胞肾细胞癌	1
3.	招聘	治疗	肾细胞癌(RCC)	2
2	积极不招聘	治疗	透明细胞肾细胞癌/肾脏/肾转移细胞癌(mRCC)/复发性肾细胞癌/肾癌/肾细胞癌(RCC)/肾细胞癌复发	1
2	积极不招聘	治疗	肾细胞癌(RCC)	1
2	积极不招聘	治疗	VHL - Von Hippel-Lindau综合征/VHL基因失活/VHL基因突变/VHL综合症/vhl相关透明细胞肾细胞癌/vhl相关肾细胞癌	1
2	尚未招聘	治疗	前列腺癌	1
2	招聘	治疗	进展期胃肠道间质瘤(GIST)/HIF-2α突变的癌症/胰腺神经内分泌肿瘤/嗜铬细胞瘤/副神经节瘤/希佩尔-林道病	1
2	招聘	治疗	胆道肿瘤/结直肠肿瘤/食管肿瘤/肝细胞癌/肿瘤,子宫内膜/胰腺导管腺癌(PDAC)	1
1	积极不招聘	治疗	成人胶质母细胞瘤/成人实体瘤/晚期实体瘤/透明细胞肾细胞癌/高度胶质瘤:胶质母细胞瘤(GBM)/肾转移细胞癌(mRCC)/RCC，透明细胞腺癌/肾癌/肾细胞癌(RCC)/肾细胞癌复发/肾细胞癌，透明细胞腺癌/固体癌/实体肿瘤	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服	40毫克
片剂，覆膜片	口服	40毫克/ 1

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US9908845	没有	2018-03-06	2034-09-05
US9969689	没有	2018-05-15	2034-09-05

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
水溶度	不溶性	https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/215383s000lbl.pdf

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0794毫克/毫升	ALOGPS
logP	2.49	ALOGPS
logP	1.88	Chemaxon
日志	-3.7	ALOGPS
pKa(最强酸性)	12.53	Chemaxon
pKa(最强碱性)	-3.7	Chemaxon
生理上的电荷	0	Chemaxon
氢受体计数	4	Chemaxon
氢供体计数	1	Chemaxon
极表面积	87.392	Chemaxon
可旋转键数	3.	Chemaxon
折射性	85.82米3.·摩尔1	Chemaxon
极化率	33.23.	Chemaxon
环数	3.	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五法则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	是的	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	没有	Chemaxon

预测ADMET特征

不可用

光谱

质谱(NIST)

不可用

光谱

不可用

药物创建于2019年5月21日17:13 /更新于2021年8月28日08:41