Sotorasib

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总结

Sotorasib是一种实验性KRAS抑制剂，正在研究用于KRAS G12C突变型非小细胞肺癌、结直肠癌和阑尾癌的治疗。

品牌名称

Lumakras

通用名称

Sotorasib

药物库登录号

DB15569

背景

Sotorasib，也被称为AMG-510，是Amgen公司开发的一种丙烯酰胺衍生KRAS抑制剂。^1，3.它适用于KRAS G12C突变型非小细胞肺癌成人患者的治疗。⁶该突变占所有KRAS突变的>50%。²KRAS突变体于1982年被发现，但直到2010年代中期才被认为是可药物靶点。⁵这是第一个实验性的KRAS抑制剂。¹这种药物MRTX849目前也在开发中，具有相同的目标。¹

Sotorasib于2021年5月28日获得FDA批准，⁶欧盟委员会将于2022年1月10日批准。⁷

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

Sotorasib结构(DB15569)

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重量

平均:560.606
单一同位素的:560.234745176

化学公式

C_30.H_30.F₂N₆O_3.

同义词

• 6-fluoro-7 - (2-fluoro-6-hydroxyphenyl)(1米)1 - [4-methyl-2 - (propan-2-yl) pyridin-3-yl] 4 - [(2 s) 2 - methyl-4 (prop-2-enoyl) piperazin-1-yl] pyrido [2, 3 - d] pyrimidin-2——(1 h)
• Kras G12C抑制剂9
• Sotorasib

外部id

• AMG 510
• amg - 510
• AMG510

药理学

指示

Sotorasib适用于KRAS g12c突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗，患者既往至少接受过一次全身治疗。⁶

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

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使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。

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相关条件

• 局部晚期非小细胞肺癌
• 转移性非小细胞肺癌

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Sotorasib可用于KRAS G12C突变型非小细胞肺癌的成人治疗。⁶它有一个中等的作用时间，因为它是每天给。⁶应告知患者肝毒性、间质性肺疾病和肺炎的风险;治疗期间和最后一次服药后1周内避免母乳喂养。⁶

作用机制

通常情况下，GTP与KRAS结合，激活蛋白质并促进MAP激酶途径的效应物。^3.GTP被水解为GDP, KRAS被灭活。⁴KRAS G12C突变损害GTP的水解，使其以活性形式存在。⁴

Sotorasib与KRAS G12C突变中的半胱氨酸残基结合，使蛋白质保持在其非活性形式。¹sotorasib靶向的半胱氨酸残留在野生型KRAS中不存在，这防止了脱靶效应。⁶这种突变存在于13%的非小细胞肺癌、3%的结直肠癌和阑尾癌以及1-3%的实体瘤中。¹

目标	行动	生物
一个GTPase喀斯特	抑制剂	人类

吸收

每日一次剂量960毫克的索托拉西布达到C_马克斯7.50 μ g/mL，中位T_马克斯2.0小时，AUC_0-24h65.3 h*µg/mL。⁵

配送量

sotorasib分布体积为211 L。⁶

蛋白结合

Sotorasib在血浆中有89%的蛋白质结合。⁶

新陈代谢

Sotorasib主要通过偶联或CYP3As代谢。⁶

淘汰路线

Sotorasib在粪便中消除74%，在尿液中消除6%。⁶在粪便中回收的剂量的53%和在尿液中回收的剂量的1%是以未改变的母体化合物的形式存在的。⁶

半衰期

Sotorasib的最终消除半衰期为5.5±1.8小时。^5，6

间隙

Sotorasib在稳态下清除率为26.2 L/h。⁶

的不利影响

改进决策支持和研究结果必威国际app

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

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毒性

关于索托拉西布过量的数据还不容易获得。然而，在临床试验中，没有发现剂量限制毒性的迹象。⁵服用过量的患者可能会经历腹泻、恶心、呕吐、疲劳和转氨酶升高等不良反应的风险和严重程度增加。⁵

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
1, 2-Benzodiazepine	联合索托拉西布可降低血清中1,2-苯二氮平浓度。
Abemaciclib	阿贝昔利与索托拉西布合用可降低血清浓度。
Abiraterone	阿比特龙与索托拉西布合用可降低血清浓度。
Acalabrutinib	阿卡拉布替尼与索托拉西布合用可降低血清浓度。
苊香豆醇	Acenocoumarol与Sotorasib合用可降低血清浓度。
对乙酰氨基酚	对乙酰氨基酚与索托拉西布合用可降低血清浓度。
Adagrasib	阿达拉西布与索托拉西布合用可降低血清浓度。
Afatinib	阿法替尼与索托拉西布合用可提高血清浓度。
阿苯达唑	阿苯达唑与索托拉西布合用可降低血药浓度。
Alclometasone	阿尔氯米松与梭托拉西布合用可降低血药浓度。

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食物相互作用

• 避免抗酸药。如不能避免联合用药，应在抗酸剂用药前4小时或用药后10小时服用索托拉西布。
• 带或不带食物服用。在食用高脂肪、高热量的食物时同时食用sotorasib会使接触sotorasib的总剂量增加25%。

产品

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国际/其他品牌

Lumakras (Amgen)

品牌处方产品

名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Lumakras	平板电脑	120毫克	口服	安进公司	2021-10-22	不适用
Lumakras	平板电脑,涂	120毫克/ 1	口服	安进公司	2021-05-28	不适用
Lumakras	平板电脑,涂	320毫克/ 1	口服	安进公司	2023-02-02	不适用
Lumykras	片剂，覆膜	120毫克	口服	安进欧洲公司	2022-05-04	不适用
Lumykras	片剂，覆膜	120毫克	口服	安进欧洲公司	2022-05-04	不适用
Lumykras	片剂，覆膜	120毫克	口服	安进欧洲公司	2022-05-04	不适用

类别

ATC代码

L01XX73 - Sotorasib

• L01XX -其他抗肿瘤药物
• L01x -其他抗肿瘤药物
• L01 -抗肿瘤药物
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤药物，免疫学
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• BCRP / ABCG2抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C8诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2C8诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C9诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2C9诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450酶诱导剂
• 细胞色素P-450底物
• 免疫检查点抑制剂
• 22抑制剂
• RAS GTPase抑制剂

分类

没有分类

受影响的生物

• 人类

化学标识符

UNII

2 b2vm6uc8g

化学文摘号

2252403-56-6

InChI关键

NXQKSXLFSAEQCZ-SFHVURJKSA-N

InChI

InChI = 1 s / C30H30F2N6O3 / c1-6-23(40) 36-12-13-37(18(5) 15-36) 36-12-13-37(32) 26(24-20(31) 8-7-9-22(24) 39) 34-29(19) 38(30(41) 35-28)的优势(4)10-11-33-25 (27)16 (2)3 / h6-11, 14日,16日,18日,39 h, 1, 12 - 13、15 h2, 2-5H3 / t18 - / mo / s1

国际命名

(6-fluoro-7) - 2-fluoro-6-hydroxyphenyl 1 - [4-methyl-2 - (propan-2-yl) pyridin-3-yl] 4 - [(2 s) 2-methyl-4 - (prop-2-enoyl) piperazin-1-yl] 1 h, 2 h-pyrido [2, 3 - d] pyrimidin-2-one

微笑

CC (C) C1 =数控= CC (C) = C1N1C (= O) N = C (N2CCN (C [C@@H] 2 C) C = O C = C) C2 = CC (F) = C (N = C12) C1 = C C = CC = C1F (O)

参考文献

一般引用

1. 作者不详:AMG 510首次抑制“不可耐受的”KRAS。癌症发现2019年8月9日(8):988-989。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - nb2019 - 073。Epub 2019 6月12日。［文章］
2. Fiala O, Pesek M, Finek J, Benesova L, Belsanova B, Minarik M: G12C相对于其他KRAS突变类型在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌疗效阴性预测中的主导作用。巨蟹座基因杂志，2013年1-2月;206(1-2):26-31。doi: 10.1016 / j.cancergen.2012.12.003。Epub 2013年1月10日［文章］
3. Canon J, Rex K, Saiki AY, Mohr C, Cooke K, Bagal D, Gaida K, Holt T, Knutson CG, Koppada N, Lanman BA, Werner J, Rapaport AS, San Miguel T, Ortiz R, Osgood T, Sun JR, Zhu X, McCarter JD, Volak LP, Houk BE, Fakih MG, O'Neil BH, Price TJ, Falchook GS, Desai J, Kuo J, Govindan R, Hong DS, Ouyang W, Henary H, Arvedson T, Cee VJ, Lipford JR:临床KRAS(G12C)抑制剂AMG 510促进抗肿瘤免疫。《自然》2019年10月30日。pii: 10.1038 / s41586 - 019 - 1694 - 1。doi: 10.1038 / s41586 - 019 - 1694 - 1。［文章］
4. Christensen JG, Hallin J, Engstrom LD, Hargis L, Calinisan A, Aranda R, Briere DM, Sudhakar N, Bowcut V, Baer BR, Ballard JA, Burkard MR, Fell JB, Fischer JP, Vigers GP, Xue JY, Gatto S, ferndez - banet J, Pavlicek A, Velastegui K, Chao RC, Barton J, Pierobon M, Baldelli E, Patricoin EF, Cassidy DP, Marx MA, Rybkin II, Johnson ML, Ou SI, Lito P, Papadopoulos KP, Janne PA, Olson P:KRASG12C抑制剂MRTX849为小鼠模型和患者中KRAS突变癌症的治疗易感性提供了见解。癌症发现2019年10月28日。pii: 2159 - 8290. - cd - 19 - 1167。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - 19 - 1167。［文章］
5. Hong DS, Fakih MG, Strickler JH, Desai J, Durm GA, Shapiro GI, Falchook GS, Price TJ, Sacher A, Denlinger CS, Bang YJ, Dy GK, Krauss JC, Kuboki Y, Kuo JC, Coveler AL, Park K, Kim TW, Barlesi F, Munster PN, Ramalingam SS, Burns TF, Meric-Bernstam F, Henary H, Ngang J, Ngarmchamnanrith G, Kim J, Houk BE, Canon J, Lipford JR, Friberg G, Lito P, Govindan R, Li BT: Sotorasib在晚期实体瘤中抑制KRAS(G12C)。中华外科杂志2020年9月24日;383(13):1207-1217。doi: 10.1056 / NEJMoa1917239。Epub 2020 9月20日。［文章］
6. FDA批准药品:Lumakras (Sotorasib)口服片[链接］
7. BioSpace新闻:欧盟委员会批准Lumykras®(Sotorasib)用于KRAS g12c突变晚期非小细胞肺癌患者[链接］

外部链接

人体代谢组数据库

HMDB0304845

KEGG药物

D12055

ChemSpider

72380148

BindingDB

50514402

RxNav

2550714

ChEBI

178199

ChEMBL

CHEMBL4535757

维基百科

Sotorasib

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	主动不招聘	治疗	结肠直肠癌	1
3.	主动不招聘	治疗	KRAS p, G12c突变/晚期转移性NSCLC	1
2	主动不招聘	治疗	非小细胞肺癌(NSCLC)	2
2	尚未招聘	治疗	晚期恶性实体瘤/转移性恶性实体肿瘤	1
2	尚未招聘	治疗	非小细胞肺癌(NSCLC)	1
2	招聘	筛选	晚期恶性实体瘤/局部晚期恶性实体肿瘤/转移性恶性实体肿瘤/复发性子宫内膜癌/复发性输卵管癌/复发性卵巢癌/复发性原发性腹膜癌/不可切除的恶性实体肿瘤	1
2	招聘	支持性护理	肺癌	1
2	招聘	治疗	肺腺癌/非小细胞肺癌/复发性非鳞状非小细胞肺癌/第四期肺癌AJCC v8/IVA期肺癌AJCC v8/IVB期肺癌AJCC v8	1
2	招聘	治疗	癌症/肺癌/突变/非小细胞肺癌(III期)/第四期肺癌/IV期非小细胞肺癌(NSCLC)	1
2	招聘	治疗	喀斯特P.G12C/非小细胞肺癌(III期)	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服	120毫克
平板电脑,涂	口服	120毫克/ 1
平板电脑,涂	口服	320毫克/ 1
片剂，覆膜	口服	120毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US11236091	没有	2020-05-20	2040-05-20
US10519146	没有	2019-12-31	2038-05-21
US11426404	没有	2020-08-11	2040-08-11

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
水溶度	pH 1.2时为1.3 mg/mL, pH 6.8时为0.03 mg/mL	食品及药物管理局
pKa	8.06, 4.56	食品及药物管理局

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0185毫克/毫升	ALOGPS
logP	3.6	ALOGPS
logP	4.74	Chemaxon
日志	-4.5	ALOGPS
pKa(最强酸性)	6.98	Chemaxon
pKa(最强基础)	4.74	Chemaxon
生理上的电荷	－1	Chemaxon
氢受体计数	7	Chemaxon
氢供体数量	1	Chemaxon
极表面积	102.232	Chemaxon
可旋转键数	3.	Chemaxon
折射性	150.12米3.·摩尔－1	Chemaxon
极化率	57.213.	Chemaxon
环数	5	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五原则	没有	Chemaxon
Ghose用过滤器	没有	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	没有	Chemaxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

不可用

目标

建立、预测和验证机器学习模型

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细节 1.GTPase喀斯特

种类

蛋白质

生物

人类

药理作用

是的

行动

抑制剂

通用函数

蛋白质复合物结合

特定的功能

Ras蛋白结合GDP/GTP，具有固有的GTPase活性。在细胞增殖调控中起重要作用(PubMed:23698361, PubMed:22711838)。

基因名字

喀斯特

Uniprot ID

P01116

Uniprot名字

GTPase喀斯特

分子量

21655.67哒

参考文献

1. 作者不详:AMG 510首次抑制“不可耐受的”KRAS。癌症发现2019年8月9日(8):988-989。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - nb2019 - 073。Epub 2019 6月12日。［文章］
2. Fiala O, Pesek M, Finek J, Benesova L, Belsanova B, Minarik M: G12C相对于其他KRAS突变类型在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌疗效阴性预测中的主导作用。巨蟹座基因杂志，2013年1-2月;206(1-2):26-31。doi: 10.1016 / j.cancergen.2012.12.003。Epub 2013年1月10日［文章］
3. Canon J, Rex K, Saiki AY, Mohr C, Cooke K, Bagal D, Gaida K, Holt T, Knutson CG, Koppada N, Lanman BA, Werner J, Rapaport AS, San Miguel T, Ortiz R, Osgood T, Sun JR, Zhu X, McCarter JD, Volak LP, Houk BE, Fakih MG, O'Neil BH, Price TJ, Falchook GS, Desai J, Kuo J, Govindan R, Hong DS, Ouyang W, Henary H, Arvedson T, Cee VJ, Lipford JR:临床KRAS(G12C)抑制剂AMG 510促进抗肿瘤免疫。《自然》2019年10月30日。pii: 10.1038 / s41586 - 019 - 1694 - 1。doi: 10.1038 / s41586 - 019 - 1694 - 1。［文章］
4. Ryan MB, Fece de la Cruz F, Phat S, Myers DT, Wong E, Shahzade HA, Hong CB, Corcoran RB:垂直通路抑制克服KRAS(G12C)抑制的自适应反馈抵抗。临床癌症杂志2020年4月1日;26(7):1633-1643。doi: 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 19 - 3523。Epub 2019 11月27日。［文章］
5. 小Lanman英航,艾伦,艾伦詹,Amegadzie AK,阿什顿KS,布克SK,陈JJ,陈N, Frohn MJ,古德曼G, Kopecky DJ,刘L,洛佩兹P, JD低,马V, Minatti AE,阮TT,西村N, Pickrell AJ,里德AB Shin Y, Siegmund AC, Tamayo NA, Tegley厘米,沃尔顿MC,王霍奇金淋巴瘤,威廉姆斯RP,雪,杨KC, Achanta P, Bartberger医学博士,佳能J,霍利斯LS,来自JD,莫尔C,雷克斯K, saki AY, San Miguel T Volak LP王KH,惠廷顿哒,泽赫SG, Lipford JR,中东欧VJ:KRAS共价抑制剂(G12C)的发现(AMG 510)用于实体肿瘤的治疗。中华医学化学杂志2020年1月9日;63(1):52-65。doi: 10.1021 / acs.jmedchem.9b01180。Epub 2019 12月24日。［文章］
6. Madhyastha N, Samantha SK, Dittakavi S, Markose M, Mallurwar SR, Zainuddin M, Mullangi R:小鼠血浆中KRAS G12C抑制剂AMG 510定量的有效HPLC-MS/MS方法及其在小鼠药代动力学研究中的应用。生物化学学报。2021年4月;35(4):e5043。doi: 10.1002 / bmc.5043。Epub 2021年1月19日。［文章］
7. Tanaka N, Lin JJ, Li C, Ryan MB, Zhang J, Kiedrowski LA, Michel AG, Syed MU, Fella KA, Sakhi M, Baiev I, Juric D, Gainor JF, Klempner SJ, Lennerz JK, Siravegna G, Bar-Peled L, Hata AN, Heist RS, Corcoran RB:通过一种新的KRAS切换- ii pocket突变和RAS-MAPK再激活的多克隆改变，对KRASG12C抑制产生临床获得性耐药性。癌症发现2021年4月6日pii: 2159 - 21 - 0365 - 8290. - cd。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - 21 - 0365。［文章］

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药物创建于2019年11月1日18:34 /更新于2023年4月7日13:11