Topiroxostat

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通用名称

Topiroxostat

DrugBank加入数量

DB01685

背景

Topiroxostat是选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂开发高尿酸血和痛风的治疗和管理。黄嘌呤氧化酶、黄嘌呤氧化还原酶(XOR),调节嘌呤代谢,抑制酶的结果有效降低血清尿酸盐的水平。黄嘌呤氧化酶抑制剂分为两组;嘌呤类似物等别嘌呤醇和Oxypurinol,包括topiroxostat non-purine代理。而别嘌呤醇一线治疗被认为是治疗hyperuricemic条件,通常与副作用和无效降低尿酸水平在推荐剂量方案。肾的并发症是限制的主要并发症别嘌呤醇建议治疗剂量减少。Topiroxostat及其代谢物是影响肾并发症,因此可能在慢性肾脏疾病患者是有效的²。批准用于治疗在日本自2013年以来,topiroxostat Topiloric名义销售和Uriadec口头每天服用两次。

类型

小分子

组

实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

结构Topiroxostat (DB01685)

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重量

平均:248.2428
单一同位素的:248.081044286

化学公式

C₁₃H₈N₆

同义词

• 4 - (5 - (pyridin-4-yl)的h - 1, 2, 4-triazol-3-yl) pyridine-2-carbonitrile
• Topiroxostat

外部id

• fyx - 051

药理学

指示

表示治疗痛风和hyperurcemia在日本。

减少药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
以证据为基础的和结构化的数据集。

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禁忌症和黑箱警告

避免致命的药物不良事件

提高临床决策支持信息禁忌症和黑箱警告,人口限制,有害的风险,和更多。

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避免致命的药物不良事件和提高临床决策支持。

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药效学

Topiroxostat减少尿酸的合成竞争性抑制黄嘌呤氧化酶的选择性和时间的方式¹。它减少不溶性尿酸盐的浓度和尿酸在组织中,血浆和尿液。Topiroxostat不是报道引起QT延长⁴。

的作用机制

尿酸合成黄嘌呤氧化酶的作用取决于活动的转换中次黄嘌呤,黄嘌呤,黄嘌呤的转换尿酸紧随其后。黄嘌呤氧化酶由钼离子辅助因子的活性中心,在衬底绑定不同的氧化还原状态¹⁰。次黄嘌呤和黄嘌呤等底物结合时,黄嘌呤氧化酶羟化,从六价钼离子减少,莫(VI),四价的形式,莫(IV)。reoxidized成六价钼离子状态一旦羟化衬底,黄嘌呤或尿酸,分离活性部位。Topiroxostat显示与溶剂通道和另外的多个氨基酸残基形成一个反应中间通过共价结合钼(IV)离子通过一个氧原子^2,10,5,6。它还与钼(VI)离子形成氢键,这表明它有多个抑制黄嘌呤氧化酶的模式¹⁰。增强绑定交互黄嘌呤氧化酶达到延迟离解topiroxostat的酶。2-hydroxy-topiroxostat,形成的代谢物主要羟基化topiroxostat通过黄嘌呤氧化酶,也会造成时间和浓度抑制的酶¹。Topiroxostat显示抑制腺苷结合盒转运体G2 (ABCG2)体外,这是一个膜蛋白负责恢复尿酸在肾脏和肠道分泌尿酸^3,9。

目标	行动	生物
U黄嘌呤脱氢酶和氧化酶	不可用	人类

吸收

时间达到229.9 ng / mL的血浆浓度峰值为0.67小时后单剂量口服topiroxostat 20毫克¹⁰。雄性老鼠的口服生物利用度是69.6%,口服单剂量的1毫克/公斤¹⁰。

的体积分布

14 c-topiroxostat的分布(20、200和2000 ng / mL)在人类血液细胞为6.7%到12.8%¹⁰。

蛋白结合

平均放射性标记的蛋白结合(14 c)在人血浆-topiroxostat > 97.5%, 20 ng / mL, 98.8%在200 ng / mL, 98.4%在2000 ng / mL。绑定与92.3 - -93.2%,血清白蛋白是最主要和平均α1-acid蛋白结合蛋白和γ-globulin 12.3%到16.8%和34.7%到40.4%,分别¹⁰。

新陈代谢

Topiroxostat主要通过肝脏代谢灭活。二羟基topiroxostat是主要由羟基化的药物通过黄嘌呤氧化酶和仍保留酶的抑制活性¹。Topiroxostat N-oxide能被探测到的另一个主要代谢物在血浆和尿液。决定,N-oxide和氢氧化代谢物吡啶N-oxide和吡啶2(或6)氢氧化,分别⁷。Topiroxostat主要由肝脏代谢灭活经历glucuronidation。topiroxostat新陈代谢的n1和N2-glucuronide UGT1A1,配合主要是由1 a7和1 a9, UGT1A9是最主要的¹⁰。

在产品下面查看合作伙伴的反应

• Topiroxostat
  • 2-hydroxy-topiroxostat
  • Topiroxostat N-oxide

路线的消除

尿排泄的粪便排泄放射性标记的topiroxostat 30.4%和40.9%的总剂量为1毫克/公斤,老鼠,分别。单后24小时内口服120毫克的topiroxostat, topiroxostat的主要代谢产物,N-oxide, N1-gluculonide, N2-gluculonide,分泌到尿液约4.8,43.3,分别和16.1%的剂量。不变topiroxostat和氢氧化代谢物为0.1%或更少⁷。

半衰期

的平均半衰期topiroxostat单剂量口服后在禁食条件下20毫克topiroxostat是5小时。钼(IV)的复杂——topiroxostat的半衰期约为20.4小时¹⁰。

间隙

明显的全身清除率是89.5 L / h和肾清除率是17.4毫升/小时单剂口服后topiroxostat 20毫克¹⁰。

的不利影响

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与结构化的不良反应数据,包括:黑箱警告,不良反应,警告和预防措施,和发病率。

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毒性

Topiroxostat不是报道称致癌,基因毒性,或产生畸形的¹⁰。一些报道topiroxostat治疗的不良事件包括鼻咽炎、肢体疼痛,谷丙转氨酶(ALT)升高,白细胞计数减少,湿疹和痛风关节炎。no-observed-adverse-effect-level(科学)是决定≥300毫克/公斤/天每日一次的一项研究中,52周口服0/10/30/100毫克/公斤/天topiroxostat猴子¹⁰。

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 在您的软件的交互
Abacavir	Abacavir可能减少Topiroxostat的排泄率导致更高的血清水平。
Abemaciclib	的血清浓度Abemaciclib时可以增加与Topiroxostat相结合。
Abrocitinib	的新陈代谢Abrocitinib结合Topiroxostat时可以减少。
Acalabrutinib	的血清浓度Acalabrutinib时可以增加与Topiroxostat相结合。
Acamprosate	的排泄Acamprosate结合Topiroxostat时可以减少。
Aceclofenac	Aceclofenac可能减少Topiroxostat的排泄率导致更高的血清水平。
Acemetacin	Acemetacin可能减少Topiroxostat的排泄率导致更高的血清水平。
苊香豆醇	苊香豆醇的血清浓度时可以增加与Topiroxostat相结合。
对乙酰氨基酚	对乙酰氨基酚可能会降低Topiroxostat的排泄率可能导致更高的血清水平。
乙酰唑胺	乙酰唑胺可能增加Topiroxostat的排泄率可能导致较低的血清水平和降低功效。

识别潜在的药物的风险

容易将40药物与药物相互作用检查程序。

严重性评级,描述和管理建议。

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食物相互作用

不可用

产品

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国际/其他品牌

Topiloric (Fujiyakuhin有限公司)/Uriadec(三和Kagaku Kenkyusho有限公司)

类别

药物类别

• BCRP / ABCG2抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP2C19抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP2C19抑制剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP2C8抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP2C8抑制剂(中度)
• 细胞色素p - 450 CYP2C9抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP2C9抑制剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP3A4抑制剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450酶抑制剂
• 药物主要是肾排泄
• 酶抑制剂
• OAT1 / SLC22A6抑制剂
• OAT3 / SLC22A8抑制剂
• UGT1A9基质

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于有机化合物的类称为pyridyl-1, 2, 4-triazoles。这些都是有机化合物含有吡啶环连接到1,2,4-triazole戒指。

王国

有机化合物

超类

Organoheterocyclic化合物

类

吡啶和衍生品

子课

Pyridyltriazoles

直接父

Pyridyl-1 2 4-triazoles

选择父母

氮杂四唑/Heteroaromatic化合物/腈/Azacyclic化合物/Organopnictogen化合物/碳氢化合物的衍生品

基

1、2、4-triazole/芳香heteromonocyclic化合物/Azacycle/氮杂茂/甲腈/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/腈/有机氮的化合物/Organonitrogen化合物

分子框架

芳香heteromonocyclic化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

0 j877412jv

化学文摘号

577778-58-6

InChI关键

UBVZQGOVTLIHLH-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C13H8N6 c14-8-11-7-10 (3-6-16-11) 13-17-12 (18-19-13) 9-1-4-15-5-2-9 / h1-7H (H, 17、18 19)

国际命名

4 - (5 - (pyridin-4-yl)的h - 1, 2, 4-triazol-3-yl] pyridine-2-carbonitrile

微笑

N # CC1 =数控= CC (= C1) C1 = NNC (= N1) C1 = CC =数控= C1

引用

一般引用

1. 冈本松本K, K, Ashizawa N, Nishino T: fyx - 051:小说和强有力的混合型黄嘌呤氧化还原酶的抑制剂。J Exp其他杂志》2011年1月,336 (1):95 - 103。doi: 10.1124 / jpet.110.174540。Epub 2010年10月15日。(文章]
2. Hosoya T, Ohno我,野村证券(Nomura)年代,Hisatome我田年代,藤森年代,山本T, Hara S: topiroxostat对血清尿酸盐的影响水平和尿白蛋白排泄hyperuricemic阶段3慢性肾脏疾病患者或没有痛风。Exp Nephrol。2014; 12月18 (6):876 - 84。doi: 10.1007 / s10157 - 014 - 0935 - 8。Epub 2014年1月22日。(文章]
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4. 中村Sugiyama,桥本H, Y, Fujita T, Kumagai Y:研究QT /高职院校学前教育专业在日本成人健康受试者:一种新颖的黄嘌呤氧化酶抑制剂topiroxostat并不与QT延长有关。中国新药杂志。2014年4月,54 (4):446 - 52。doi: 10.1002 / jcph.226。Epub 2013年11月22日。(文章]
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9. 高田宫田康弘H, T,丰田章男Y,松尾H, Ichida K,铃木H:识别Febuxostat作为一种新的强有力的ABCG2抑制剂:在临床应用前景和风险情况。杂志。2016年12月27日,7:518。doi: 10.3389 / fphar.2016.00518。eCollection 2016。(文章]
10. 药品和医疗器械机构(PMDA): Topiroxostat审查(链接]

外部链接

PubChem化合物

5288320

PubChem物质

46508374

ChemSpider

4450517

BindingDB

50311275

ChEMBL

CHEMBL1078685

锌

ZINC000013536586

PDBe配体

FYX

维基百科

Topiroxostat

PDB项

1 v97

化学物质

下载 (23.9 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
2	完成	基础科学	高尿酸血	1
2	完成	治疗	糖尿病肾病	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

不可用

价格

不可用

专利

不可用

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0779毫克/毫升	ALOGPS
logP	1.47	ALOGPS
logP	1.82	Chemaxon
日志	-3.5	ALOGPS
pKa最强(酸性)	8.75	Chemaxon
pKa最强(基本)	3.91	Chemaxon
生理上的电荷	0	Chemaxon
氢受体数	5	Chemaxon
氢供体数	1	Chemaxon
极地表面面积	91.142	Chemaxon
可旋转键数	2	Chemaxon
折射性	90.47米3·摩尔1	Chemaxon
极化率	25.393	Chemaxon
数量的戒指	3	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五个原则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	是的	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	没有	Chemaxon

预测ADMET特性

财产	价值	概率
人类肠道吸收	+	1.0
血脑屏障	+	0.9553
Caco-2渗透	+	0.5089
22基板	Non-substrate	0.8142
我22抑制剂	Non-inhibitor	0.914
22抑制剂二世	Non-inhibitor	0.9566
肾有机阳离子转运体	Non-inhibitor	0.743
CYP450 2 c9衬底	Non-substrate	0.8646
CYP450 2 d6衬底	Non-substrate	0.8876
CYP450 3 a4衬底	Non-substrate	0.7258
CYP450 1 a2衬底	抑制剂	0.84
CYP450 2 c9抑制剂	Non-inhibitor	0.8298
CYP450 2 d6抑制剂	Non-inhibitor	0.9604
CYP450 2 c19抑制剂	Non-inhibitor	0.7387
CYP450 3 a4酶抑制剂	抑制剂	0.5479
CYP450抑制滥交	高CYP抑制滥交	0.6341
艾姆斯测试	艾姆斯有毒	0.6839
致癌性	Non-carcinogens	0.8822
生物降解	没有准备好可生物降解	1.0
大鼠急性毒性	1.8791 LD50,摩尔/公斤	不适用
hERG抑制(预测)	弱的抑制剂	0.9411
hERG抑制(预测II)	Non-inhibitor	0.9281

ADMET数据预计使用admetSAR,一个免费的工具评估化学ADMET性质。(23092397)

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测气谱- gc - ms	预测气相	不可用
预测MS / MS谱- 10 v,正面(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 20 v,正面(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 40 v,正面(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 10 v,负(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 20 v -(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 40 v -(注释)	预测质/女士	不可用

药物在2005年6月13日,十三24 /更新在03年2月,2022 21:01