Ivosidenib是一个有效的抗肿瘤药在癌症易感IDH1突变,这表明水平的提高oncometabolite D-2-hydroxyglutarate (D-2HG)癌细胞。⁵Ivosidenib D-2HG水平降低剂量依赖性的方式通过抑制IDH1酶。Ivosidenib抑制突变体和野生型IDH1但不抑制IDH2。⁷

的作用机制

异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)是一种代谢细胞质中的酶和过氧化物酶体,在许多细胞过程中所起的作用,包括线粒体氧化磷酸化、谷氨酰胺代谢,脂肪生成,葡萄糖传感、和调节细胞氧化还原状态。¹IDH1异柠檬酸转换为α-ketoglutarate(α-KG),一个正常的代谢物的羧酸循环。¹多个癌症与IDH1的错义突变,导致氨基酸的替换132年精氨酸酶活性位点,获得功能活动,并增加酶活性。^5,7IDH1突变导致的累积D-2-hydroxyglutarate (D-2HG),一个在结构上类似于α-KG oncometabolite。^1,4D-2HG抑制α-KG-dependent加双氧酶,包括组蛋白和DNA demethylases,扮演一个角色在组蛋白和DNA脱甲基作用以及其他细胞过程。⁴抑制这些酶会导致组蛋白和DNA甲基化在细胞分化和一块,¹包括造血分化。³与组蛋白甲基化,methylation-sensitive绝缘体不能调节致癌基因的激活。²D-2HG过剩最终会干扰细胞代谢和改变表观遗传调控肿瘤形成。^1,4

Ivosidenib抑制突变IDH1以低得多的比野生型酶浓度。⁹目标基因突变位置R132, R132H和R132C最常见的突变。⁵在鼠标IDH1-mutated AML的异种移植模型,ivosidenib D-2HG水平下降引起剂量依赖性的方式和诱导骨髓分化在体外和在活的有机体内。⁹Ivosidenib有效抑制组蛋白demethylases和恢复正常的甲基化条件促进细胞分化和致癌基因调控。⁴

目标	行动	生物
一个异柠檬酸脱氢酶(辅酶ii)胞质	抑制剂	人类

吸收

口服后,ivosidenib迅速吸收。⁷C_马克斯单剂口服后是4503 ng / mL患者复发或难治性AML, 4820 ng / mL新诊断的AML患者也接受阿扎胞苷,并在胆管癌患者4060 ng / mL。14天内达到稳态。稳态C_马克斯是6551 ng / mL患者复发或难治性AML, 6145 ng / mL新诊断的AML患者也接受阿扎胞苷,并在胆管癌患者4799 ng / mL。T_马克斯范围从2到3小时。⁹

高脂肪膳食增加ivosidenib曝光。⁹

的体积分布

在稳态表观分布容积是403 L复发或难治性AML患者,504年新诊断的AML患者L也阿扎胞苷处理,和706 L胆管癌患者。⁹

蛋白结合

在体外,ivosidenib是92 - 96%的血浆蛋白。⁹

新陈代谢

通过氧化Ivosidenib主要是由CYP3A4代谢。的代谢产物的化学结构特征由CYP3A4-mediated氧化尚未完全形成。Ivosidenib也可以接受N-dealkylation和水解小代谢途径。^7,8,9

在产品下面查看合作伙伴的反应

Ivosidenib
- Ivosidenib M30代谢物
- Ivosidenib M39代谢物
  - Ivosidenib M37代谢物

路线的消除

ivosidenib口服后,大约77%的剂量是消除在粪便中,有67%是在父药物的形式不变。大约17%的剂量在尿液排出,10%是ivosidenib不变的形式。⁹

半衰期

终端在稳态半衰期是复发或难治性AML患者58小时,98小时在新诊断的AML患者也接受阿扎胞苷,胆管癌患者和129个小时。⁹

间隙

稳定状态的明显的间隙是5.6 L / h患者复发或难治性AML, 4.6 L / h新诊断的AML患者也阿扎胞苷处理,和6.1 L / h胆管癌患者。⁹

的不利影响

提高决策支持与研究成果必威国际app

与结构化的不良反应数据,包括:黑箱警告,不良反应,警告和预防措施,和发病率。

了解更多

改善决策支持与研究结果与我们的结构化不利影响数据。必威国际app

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毒性

有关于LD有限的信息₅₀或ivosidenib过量。

Ivosidenib与分化综合症的风险有关,格林-巴利综合征,embryo-fetal毒性。^6,9

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

这些信息不应该解释没有医疗服务提供者的帮助。如果你相信你正在经历一个互动,立即联系医疗服务提供者。没有一个交互并不意味着不存在交互作用。

药物	交互
整合药物之间在您的软件的交互
1,2-Benzodiazepine	1的新陈代谢,2-Benzodiazepine结合Ivosidenib时可以增加。
Abametapir	的血清浓度Ivosidenib时可以增加与Abametapir相结合。
Abatacept	的新陈代谢Ivosidenib结合Abatacept时可以增加。
Abemaciclib	的新陈代谢Abemaciclib结合Ivosidenib时可以增加。
Abiraterone	阿比特龙的新陈代谢结合Ivosidenib时可以增加。
Abrocitinib	的新陈代谢Abrocitinib结合Ivosidenib时可以增加。
Acalabrutinib	的新陈代谢Acalabrutinib结合Ivosidenib时可以增加。
苊香豆醇	的新陈代谢苊香豆醇结合Ivosidenib时可以增加。
对乙酰氨基酚	对乙酰氨基酚的代谢结合Ivosidenib时可以增加。
乙酰唑胺	的新陈代谢时可以减少Ivosidenib结合乙酰唑胺。

识别潜在的药物的风险

容易将40药物与药物相互作用检查程序。

严重性评级,描述和管理建议。

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食物相互作用

不带或高脂肪餐后立即。管理ivosidenib高脂肪餐增加Cmax和AUC ivosidenib 98和25%,分别。
与葡萄柚产品的),运动则要谨慎。葡萄柚抑制CYP3A新陈代谢,这可能会增加ivosidenib的血清浓度。如果流行性流感减毒活疫苗剂量调整可能是必要的。
圣约翰草的),运动则要谨慎。这种草药诱发CYP3A新陈代谢,可以降低血清ivosidenib水平。
每天都需要在同一时间。
有或没有食物。

产品

药物产品信息从10 +全球地区

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品牌名称的处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Tibsovo	平板电脑,涂膜	250毫克/ 1	口服	Servier制药有限责任公司	2021-10-19	不适用
Tibsovo	平板电脑,涂膜	250毫克/ 1	口服	贴水制药有限公司	2018-07-20	2024-11-30

类别

ATC代码

L01XX62——Ivosidenib

药物类别

化学分类所提供的Classyfire

描述: 这种化合物属于有机化合物的类称为脯氨酸和衍生品。这些化合物含脯氨酸反应产生的或衍生的脯氨酸氨基或羧基组,或更换任何杂原子氢的甘氨酸。
王国: 有机化合物
超类: 有机酸和衍生品
类: 羧酸和衍生品
子课: 氨基酸、肽和类似物
直接父: 脯氨酸和衍生品
选择父母: α氨基酸酰胺/苯乙酰胺/Pyrrolidinecarboxamides/氯苯/Pyrrolidine-2-ones/吡啶和衍生品/芳基氯化物/芳基氟化物/Imidolactams/三级羧酸酰胺

显示11个
基: 2-pyrrolidone/氟烷基/卤代烷/Alpha-amino酸酰胺/芳香heteromonocyclic化合物/芳基氯/芳基氟化/芳基卤化物/Azacycle/苯环型的

显示30多
分子框架: 芳香heteromonocyclic化合物
外部描述符: 不可用

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII: Q2PCN8MAM6
化学文摘号: 1448347-49-6
InChI关键: WIJZXSAJMHAVGX-DHLKQENFSA-N
InChI: InChI = 1 s / C28H22ClF3N6O3 c29-21-4-2-1-3-20 (21) 25 (26 (40) 36-18-11-28 (31、32) 12 - 18) 37 (19-10-17 (30) 19-10-17) 27 (41) 22-5-6-24 (39) 38 (22) 23-9-16 (13-33) 23-9-16 / h1-4, 7 - 10, 14日至15日,18日,22日,25 H, 5 - 6, 11-12H2, (H, 36岁,40)/ t22, 25 - / mo / s1
国际命名: (2)2 - (2-chlorophenyl) 2 - {1 - [(2 s) 1 - (4-cyanopyridin-2-yl) 5-oxopyrrolidin-2-yl] - n - (5-fluoropyridin-3-yl) formamido} - n - (3 3-difluorocyclobutyl)乙酰胺
微笑: [H] [C@@] (N (C (= O) [C@] 1 [H]) (CCC (= O) N1C1 =数控= CC (= C1) c# N) C1 = CC (F) = CN = C1) (C (= O) NC1CC (F) (F) C1) C1 = C (Cl) C = CC = C1

引用

一般引用

Mondesir J, Willekens C, Touat M,德波顿史:IDH1和IDH2基因突变作为新的治疗靶点:当前透视图。J血液地中海。2016年9月2;7:171 - 80。doi: 10.2147 / JBM.S70716。eCollection 2016。(文章]
Flavahan佤邦,干燥Y, Liau BB, Gillespie SM, Venteicher, Stemmer-Rachamimov AO,苏瓦ML,伯恩斯坦是:绝缘子功能障碍和IDH突变致癌基因的激活神经胶质瘤。自然。2016年1月7日,529 (7584):110 - 4。doi: 10.1038 / nature16490。Epub 2015年12月23日。(文章]
菲格罗亚我,躲开啊,陆C,病房PS, Patel J, Shih,李Y, Bhagwat N, Vasanthakumar,费尔南德斯高频,Tallman女士,太阳Z, Wolniak K,此人JK,刘W,世世代代,Fantin VR, Paietta E, Lowenberg B,轻轻地JD,无趣,Delwel R, Valk PJ,汤普森CB,莱文RL,梅尔尼克:白血病IDH1和IDH2基因突变导致甲基化表型,扰乱TET2功能,损害造血分化。癌细胞。2010年12月14日,18 (6):553 - 67。doi: 10.1016 / j.ccr.2010.11.015。Epub 2010年12月9日。(文章]
Popovici-Muller J, Lemieux RM,阿廷E,乔桑德斯,Salituro FG, Travins J, Cianchetta G, Cai Z,周D,崔D,陈P, Straley K,托宾E, F王,医学博士David Penard-Lacronique V, Quivoron C,萨达V,德波顿,总值年代,党L,杨H·特利L,陈Y,金正日H,金,顾Z,姚明G,罗Z, Lv X,方C,燕L, Olaharski,西尔弗曼L,开帐单的年代,苏SM,日圆凯西:发现ag - 120 (Ivosidenib): First-in-Class突变IDH1抑制剂治疗IDH1突变的癌症。ACS地中海化学。2018年1月19日,9 (4):300 - 305。doi: 10.1021 / acsmedchemlett.7b00421。eCollection 2018年4月12日。(文章]
商人SL, Culos K,怀亚特H: Ivosidenib: IDH1抑制剂治疗急性髓系白血病(aml)。J难以Pract杂志。2019;10 (5):494 - 500。doi: 10.6004 / jadpro.2019.10.5.7。Epub 2019 7月1。(文章]
作者不明:Ivosidenib。(文章]
Dhillon年代:Ivosidenib:第一全球批准。药。2018年9月,78 (14):1509 - 1516。doi: 10.1007 / s40265 - 018 - 0978 - 3。(文章]
普拉卡什C, B粉丝,阿尔塔夫年代,Agresta年代,刘H, H:杨的药代动力学、吸收、代谢、排泄及[(14)C] ivosidenib (ag - 120)在健康男性受试者。癌症Chemother杂志。2019年5月,83 (5):837 - 848。doi: 10.1007 / s00280 - 019 - 03793 - 7。Epub 2019年2月13日。(文章]
FDA批准的药物产品:TIBSOVO (ivosidenib)平板电脑,用于口腔(链接]

外部链接

ChemSpider: 38772333
BindingDB: 363689年
RxNav: 2049873
ChEBI: 145430年
ChEMBL: CHEMBL3989958
锌: ZINC000205136523
维基百科: Ivosidenib

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3	积极不招聘	治疗	急性髓系白血病/引起的急性髓系白血病骨髓增生异常综合征/新诊断的急性髓系白血病(AML)/治疗AML	1
3	完成	治疗	胆管癌晚期/转移性胆管癌	1
3	没有招聘	治疗	胆道的癌症	1
3	招聘	治疗	急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征Blasts-2过剩(MDS-EB-2)	1
2	招聘	治疗	急性髓系白血病	1
2	招聘	治疗	急性髓系白血病的基因突变/骨髓增生异常综合征(MDS)/骨髓增殖性肿瘤(或然数)/复发性急性髓系白血病/难治性急性髓系白血病(AML)	1
2	招聘	治疗	急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征(MDS)	1
2	招聘	治疗	先进的实体肿瘤/神经胶质瘤/IDH1突变	1
2	招聘	治疗	原发部位不明的癌症	1
2	招聘	治疗	软骨肉瘤,二年级/软骨肉瘤,三年级/软骨肉瘤/IDH1基因突变	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑,涂膜	口服	250毫克/ 1

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)
US9474779	没有	2016-10-25	2033-08-19
US9850277	没有	2017-12-26	2033-01-18
US9968595	没有	2018-05-15	2035-03-13
US10449184	没有	2019-10-22	2035-03-13
US10610125	没有	2020-04-07	2030-06-21
US10799490	没有	2020-10-13	2035-03-13
US10980788	没有	2021-04-20	2039-06-07
US10717764	没有	2020-07-21	2033-01-18
US10653710	没有	2020-05-19	2036-10-18

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
水溶度	< 1毫克/毫升	https://www.selleck.cn/msds/MSDS_S8206.pdf

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0208毫克/毫升	ALOGPS
logP	2.52	ALOGPS
logP	3.01	Chemaxon
日志	-4.4	ALOGPS
pKa最强(酸性)	12.14	Chemaxon
pKa最强(基本)	1.81	Chemaxon
生理上的电荷	0	Chemaxon
氢受体数	6	Chemaxon
氢供体数	1	Chemaxon
极地表面面积	119.29²	Chemaxon
可旋转键数	7	Chemaxon
折射性	139.33米³·摩尔¹	Chemaxon
极化率	53.42³	Chemaxon
数量的戒指	5	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五个原则	没有	Chemaxon
Ghose用过滤器	没有	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	是的	Chemaxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST): 不可用
光谱: 不可用

目标

构建、预测和验证机器学习模型

使用我们的结构化和以证据为基础的数据集开启新
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细节 1。异柠檬酸脱氢酶(辅酶ii)胞质

类: 蛋白质
生物: 人类
药理作用: 是的
行动: 抑制剂
策展人评论: Ivosidenib抑制野生型和突变体形式的IDH1不同亲和力。

通用函数: 受体结合
特定的功能: 不可用
基因名字: IDH1
Uniprot ID: O75874
Uniprot名字: 异柠檬酸脱氢酶(辅酶ii)胞质
分子量: 46659.005哒

引用

Megias-Vericat我Ballesta-Lopez O,巴拉E,蒙特西诺斯P: IDH1-mutated复发或难治性AML:当前的挑战和未来的前景。血Lymphat癌症。2019年6月27日,9:19-32。doi: 10.2147 / BLCTT.S177913。eCollection 2019。(文章]
商人SL, Culos K,怀亚特H: Ivosidenib: IDH1抑制剂治疗急性髓系白血病(aml)。J难以Pract杂志。2019;10 (5):494 - 500。doi: 10.6004 / jadpro.2019.10.5.7。Epub 2019 7月1。(文章]
FDA批准的药物产品:TIBSOVO (ivosidenib)平板电脑,用于口腔(链接]

酶

细节 1。细胞色素P450 3 a4

类: 蛋白质
生物: 人类
药理作用: 未知的
行动: 底物

诱导物

通用函数: 维生素d3 25-hydroxylase活动
特定的功能: 细胞色素P450酶是一组heme-thiolate单氧酶。在肝微粒体,这种酶是参与一个NADPH-dependent电子传递途径。它执行各种氧化反应……
基因名字: CYP3A4
Uniprot ID: P08684
Uniprot名字: 细胞色素P450 3 a4
分子量: 57342.67哒

引用

普拉卡什C, B粉丝,阿尔塔夫年代,Agresta年代,刘H, H:杨的药代动力学、吸收、代谢、排泄及[(14)C] ivosidenib (ag - 120)在健康男性受试者。癌症Chemother杂志。2019年5月,83 (5):837 - 848。doi: 10.1007 / s00280 - 019 - 03793 - 7。Epub 2019年2月13日。(文章]
FDA批准的药物产品:TIBSOVO (ivosidenib)平板电脑,用于口腔(链接]

细节 2。细胞色素P450 2 b6

类: 蛋白质
生物: 人类
药理作用: 未知的
行动: 诱导物

通用函数: 类固醇羟化酶活性
特定的功能: 细胞色素P450酶是一组heme-thiolate单氧酶。在肝微粒体,这种酶是参与一个NADPH-dependent电子传递途径。它氧化各种结构联合国…
基因名字: CYP2B6
Uniprot ID: P20813
Uniprot名字: 细胞色素P450 2 b6
分子量: 56277.81哒

引用

FDA批准的药物产品:TIBSOVO (ivosidenib)平板电脑,用于口腔(链接]

细节 3所示。细胞色素P450 2 c9

类: 蛋白质
生物: 人类
药理作用: 未知的
行动: 诱导物
策展人评论: 在文献中有有限的数据支持这种酶作用,然而FDA ivosidenib可能诱发CYP2C9标签状态。

通用函数: 类固醇羟化酶活性
特定的功能: 细胞色素P450酶是一组heme-thiolate单氧酶。在肝微粒体,这种酶是参与一个NADPH-dependent电子传递途径。它氧化各种结构联合国…
基因名字: CYP2C9
Uniprot ID: P11712
Uniprot名字: 细胞色素P450 2 c9
分子量: 55627.365哒

引用

FDA批准的药物产品:TIBSOVO (ivosidenib)平板电脑,用于口腔(链接]

细节 4所示。细胞色素P450 2 c8

类: 蛋白质
生物: 人类
药理作用: 未知的
行动: 诱导物

通用函数: 类固醇羟化酶活性
特定的功能: 细胞色素P450酶是一组heme-thiolate单氧酶。在肝微粒体,这种酶是参与一个NADPH-dependent电子传递途径。它氧化各种结构联合国…
基因名字: CYP2C8
Uniprot ID: P10632
Uniprot名字: 细胞色素P450 2 c8
分子量: 55824.275哒

引用

FDA批准的药物产品:TIBSOVO (ivosidenib)平板电脑,用于口腔(链接]

转运蛋白

细节 1。22 - 1

类: 蛋白质
生物: 人类
药理作用: 未知的
行动: 底物

抑制剂

通用函数: Xenobiotic-transporting atp酶活性
特定的功能: 依赖资源在耐多药外排泵负责减少药物积累细胞。
基因名字: ABCB1
Uniprot ID: P08183
Uniprot名字: 多药耐药性蛋白1
分子量: 141477.255哒

引用

FDA批准的药物产品:TIBSOVO (ivosidenib)平板电脑,用于口腔(链接]

细节 2。溶质载体家庭22个成员8

类: 蛋白质
生物: 人类
药理作用: 未知的
行动: 抑制剂

通用函数: Sodium-independent有机离子跨膜转运体活动
特定的功能: 扮演着一个重要的角色在排泄/解毒的内源性和外源性有机阴离子,特别是从大脑和肾脏。参与运输管基底斯替维醇,fexofenad……
基因名字: SLC22A8
Uniprot ID: Q8TCC7
Uniprot名字: 溶质载体家庭22个成员8
分子量: 59855.585哒

引用

FDA批准的药物产品:TIBSOVO (ivosidenib)平板电脑,用于口腔(链接]

药物在2018年7月20日16:42 /更新5月30日2022定于今年

Ivosidenib

识别

结构Ivosidenib (DB14568)

药理学

的相互作用

产品

类别

化学标识符

引用

临床试验

药物经济学

属性

光谱

目标

引用

酶

引用

引用

引用

引用

转运蛋白

引用

引用