Simeprevir

识别

总结

Simeprevir是一种抑制HCV NS3/4A蛋白酶的直接作用抗病毒药物，用于治疗HCV基因型为1或4的成人慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染。

通用名称

Simeprevir

药品银行登记号

DB06290

背景

Simeprevir是一种丙型肝炎病毒(HCV) NS3/4A蛋白酶抑制剂，用于HCV基因型1患者治疗慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染。HCV是一种单链RNA病毒，分为9种不同的基因型，基因型1在美国最常见，影响72%的慢性HCV患者⁷。与所有NS3/4A抑制剂一样，西莫普韦是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂Boceprevir和Telaprevir但被归类为第二代蛋白酶抑制剂。这类抗病毒药物是首批获批的直接作用抗病毒药物，但治愈率低于新药。当西莫普韦与一种新药联合使用时，它被广泛使用，Sofosbuvir。simeprevir是一种直接作用于丙型肝炎病毒的抗病毒药物，具有有效和高度特异性的抑制HCV NS3/4A蛋白酶的作用。由于病毒蛋白酶NS3/4A复合体对于将HCV编码的多蛋白切割成促进复制的单个病毒蛋白至关重要⁴这种药物阻断了病毒的复制过程。在HCV复制子细胞中，它与干扰素-α和HCV NS5B抑制剂具有协同作用，与利巴韦林具有加性作用²。与第一代丝氨酸蛋白酶抑制剂不同，simprevir具有轻微不同的耐药谱，其中NS3 Q80K多态性变异观察到药物的有限治疗效果，simeprevir特异性氨基酸位置为168也导致更高的治疗失败率^3.。在HCV基因型1a感染者中N3 Q80K多态性的发生率为30%，在HCV基因型1b感染者中为0.5%^3.。

根据2017年美国肝病研究协会(AASLD)和2015年加拿大肝脏研究协会(CASL)的共识指南，西莫普韦可作为基因1型索非布韦治疗或基因1型或4型peg -干扰素/利巴韦林联合治疗的辅助，用于treatment-naïve患者的一线或二线治疗。西莫普韦和其他抗病毒药物联合治疗开始于hcv阳性患者，目的是在每日治疗12周后治愈或实现持续病毒学反应(SVR)。SVR和根除HCV感染与显著的长期健康益处相关，包括减少肝脏相关损害、改善生活质量、降低肝细胞癌发病率和降低全因死亡率⁶。

Simeprevir于2014年11月获得FDA批准，并以品牌名Olysio作为口服片剂上市。每日一次与食物一起服用，150mg西莫普韦胶囊与SofosbuvirHCV基因型1患者无肝硬化，持续时间12周。对于伴有代偿性肝硬化的HCV基因型1患者，治疗持续时间为24周。170/176(97%)无肝硬化患者在计划治疗结束12周(SVR12)后实现了持续病毒学应答，这些患者接受了为期12周的simeprevir联合sofosbuvir治疗。treatment-naïve肝硬化患者的总SVR12为88% (44/50)⁷。

西莫普韦也用于治疗伴有或不伴有肝硬化的HCV基因型4患者，并与干扰素alfa-2a和利巴韦林;这种三联疗法可以将治疗时间从48周或更长缩短到12或24周^3.取决于先前的反应状态和HIV-1合并感染的存在。在开始治疗之前干扰素alfa-2a和利巴韦林，强烈建议筛查NS3 Q80K多态性病毒的存在，如果检测到，应考虑替代治疗，以防止治疗失败。treatment-naïve患者的SVR12为83%(29/35)，复发患者为86%(19/22)。

类型

小分子

组

批准

结构

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摩尔 自卫队 PDB 微笑 InChI

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重量

平均:749.939
单一同位素的:749.291690263

化学公式

C₃₈H₄₇N₅O₇年代₂

同义词

• Simeprevir

外部id

• 台湾记忆体公司435
• 台湾记忆体公司435350
• tmc - 435
• tmc - 435350
• TMC435

药理学

指示

适用于成人慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗:通常在HCV基因型1无肝硬化或代偿性肝硬化患者中与索非布韦联合使用，在HCV基因型1或4无肝硬化或代偿性肝硬化患者中与聚乙二醇干扰素α (peg - ifn - α)和利巴韦林(RBV)联合使用。

耐药:对西莫普韦的敏感性降低最常与病毒NS3 Q80K多态性相关。在基因型1a/b患者中，NS3位置S122、R155和/或D168的氨基酸替换也显示出对西莫普韦的易感性降低。

降低药物开发失败率

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相关条件

• 慢性丙型肝炎基因1型
• 基因4型慢性丙型肝炎

禁忌症和黑盒警告

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药效学

Simeprevir是一种直接作用的抗病毒药物和HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，该蛋白酶是病毒复制所需的重要酶。不像Boceprevir和Telaprevir西莫普韦是一种竞争性、可逆性、大环非共价抑制剂。分子的大分子环部分提高了亲和性和选择性特性，使其能够通过非共价结合与蛋白质靶标快速结合和缓慢解离^3.。

作用机理

西莫普韦通过OATP1B1/3被肝细胞摄取后在肝脏中积累。NS3/4A异二聚体复合体由辅因子N4A亚基和含有蛋白水解位点的N3亚基组成。NS3/ 4a蛋白酶切割NS3位点下游的HCV多蛋白，生成非结构性病毒蛋白NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5A，随后形成成熟蛋白^3.，4。Simeprevir通过诱导配合结合位于NS3催化位点的扩展的S2亚位点，对HCV多蛋白的裂解发挥抑制作用⁵。NS3/4A抑制剂通常依赖于位于病毒丝氨酸蛋白酶底物结合槽中的少量相互作用，因此易因这些位点的少量关键突变而产生耐药性和治疗失败。当simeprevir和其他NS3/4A抑制剂的浓度高于其抗病毒半最大有效浓度(EC50)时，simeprevir和其他NS3/4A抑制剂还能恢复被NS3/4A蛋白酶破坏的干扰素(IFN)信号通路，并恢复先天免疫过程。NS3/4A蛋白酶切割两种必需的接头蛋白，它们启动信号传导，导致IFN调节因子3和IFN-α/β合成的激活，即线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS，也称为IPS-1, VISA或Cardif)和toll/白细胞介素-1受体(TIR)-含结构域的接头诱导IFN-β (TRIF)。阻断这些接头蛋白的功能会导致干扰素诱导受损。NS3/4A抑制剂恢复适当的ifn信号通路^3.，4。

目标	行动	生物
一个NS3蛋白酶	抑制剂	丙型肝炎病毒

吸收

在饲养条件下单次口服150mg西莫普韦胶囊后，西莫普韦的平均绝对生物利用度为62%。最大血浆浓度(Cmax)通常在口服给药后4至6小时达到。

分配体积

西莫普韦的分发量尚未确定。在动物实验中，西莫普韦广泛分布于肠道和肝脏(大鼠肝血比为29:1)组织。

蛋白结合

Simeprevir广泛(99.9%)与血浆蛋白结合，主要与白蛋白结合，在较小程度上与α 1-酸性糖蛋白结合。当共同使用中度或强CYP3A抑制剂时，预计会由于药物-药物相互作用而增加血浆浓度，而同时使用中度或强CYP3A诱导剂时，预计会产生相反的效果。

新陈代谢

西莫普韦经历肝脏代谢。主要代谢途径涉及CYP3A系统介导的氧化。不能排除CYP2C8和CYP2C19的参与。

淘汰路线

西莫普韦主要通过胆汁排泄排出。在一项放射性研究中，粪便中检测到91%的放射性标记药物，而尿液中检测到的放射性标记药物不到1%。从粪便中回收的药物中，未改变形式的西莫雷韦占总给药剂量的31%。

半衰期

西莫普韦200mg给药后的消除半衰期在HCV阳性患者中约为41小时，在未感染HCV的个体中为10至13小时。

间隙

西莫普韦的许可尚未确定。

的不利影响

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毒性

在与索非布韦联合治疗中，最常见的不良反应是疲劳、头痛和恶心。在用peg -干扰素α - 2a和利巴韦林三联治疗的情况下，最常见的不良反应包括皮疹(包括光敏性)、瘙痒和恶心。由于西莫普韦抑制胆红素转运蛋白OATP1B1和MRP2，可观察到血清胆红素升高。

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为您正在经历交互作用，请立即联系医疗保健提供者。没有相互作用并不一定意味着不存在相互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
1, 2-Benzodiazepine	1,2-苯二氮卓类药物与西莫普韦联用可降低代谢。
Abametapir	西莫普韦与阿巴美他吡合用可使血清浓度升高。
Abemaciclib	Abemaciclib与Simeprevir合用可提高血清浓度。
Abiraterone	西莫普韦与阿比特龙合用可降低代谢。
Abrocitinib	西莫普韦与阿布替尼合用可使其血清浓度升高。
Acalabrutinib	阿卡拉布替尼与西莫普韦合用可降低代谢。
阿卡波糖	阿卡波糖与西莫普韦合用可提高治疗效果。
苊香豆醇	阿替诺可美罗与西莫普韦合用可提高血清浓度。
对乙酰氨基酚	对乙酰氨基酚与西莫普韦联用可降低代谢。
Acetohexamide	乙酰己甲胺与西莫普韦合用可提高治疗效果。

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食物相互作用

• 与食物一起服用。

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Simeprevir钠	16 u7h60184	1241946-89-3	LLXQGDWGCCKOQP-MVZLLIIPSA-M

国际/其他品牌

Olysio

品牌名称处方产品

名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Galexos	胶囊	150毫克	口服	詹森制药	2013-11-25	2018-03-31
Olysio	胶囊	150毫克	口服	杨森国际有限公司	2016-09-08	2018-05-23
Olysio	胶囊	150毫克/ 1	口服	詹森,Lp	2013-11-22	2018-05-25
Olysio	胶囊	150毫克	口服	杨森国际有限公司	2016-09-08	2018-05-23

类别

ATC代码

G01AE10 -磺胺类化合物的组合

• G01AE -磺胺类
• G01a -抗感染药和防腐剂，不包括与皮质类固醇的组合
• G01 -妇科抗感染药和防腐剂
• G -泌尿系统和性激素

J05AP05 - Simeprevir

• 治疗丙型肝炎病毒感染的抗病毒药物
• J05a -直接作用抗病毒药物
• J05 -全身使用的抗病毒药物
• 全身使用的抗感染药

药物类别

• 抗感染的药物
• 全身使用的抗感染药
• 抗病毒药物
• 全身使用的抗病毒药物
• 治疗丙型肝炎病毒感染的抗病毒药物
• BCRP / ABCG2抑制剂
• BCRP / ABCG2基质
• BSEP / ABCB11抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP1A2抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP1A2抑制剂(中度)
• 细胞色素P-450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂(中度)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素P-450底物
• 直接作用抗病毒药物
• 引起无意光敏的药物
• 酶抑制剂
• 生殖泌尿系统和性激素
• 妇科抗感染和防腐剂
• HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂
• 丙型肝炎蛋白酶抑制剂
• 杂环化合物，融合环
• NS3/4A蛋白酶抑制剂
• OATP1B1 / SLCO1B1抑制剂
• OATP1B1 / SLCO1B1基质
• OATP1B3抑制剂
• OATP1B3基质
• OATP2B1 / SLCO2B1基质
• 有机阴离子转运多肽1B1抑制剂
• 有机阴离子转运多肽1B3抑制剂
• 22抑制剂
• 22基板
• Photosensitizing代理
• 蛋白酶抑制剂
• 磺胺类药
• 砜类
• 硫化合物

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于被称为大内酰胺类的有机化合物。它们是氨基羧酸的环状酰胺，具有1-氮杂环烷-2- 1结构，或类似物具有不饱和或杂原子取代环上的一个或多个碳原子。它们是天然大环内酯的氮类似物(a氮原子取代环羧酸基团的o原子)。

王国

有机化合物

超类

苯丙类和聚酮类

类

Macrolactams

子课

不可用

直接父

Macrolactams

选择父母

氨基酸酰胺/喹啉及其衍生物/苯甲醚/2, 4-disubstituted噻唑/烷基芳基醚/吡啶及其衍生物/环丙羧酸及其衍生物/叔羧酸酰胺/有机磺酸及其衍生物/Aminosulfonyl化合物 /Heteroaromatic化合物/仲羧酸酰胺/内酰胺/Azacyclic化合物/羰基化合物/碳氢化合物的衍生品/有机氧化物/Organonitrogen化合物/Organopnictogen化合物

再展示9个

基

2, 3-thiazole 4-disubstituted 1日/烷基芳基醚/-氨基酸酰胺/氨基酸或其衍生物/Aminosulfonyl化合物/苯甲醚/芳香杂多环化合物/Azacycle/氮杂茂/苯环型的 /羰基/甲酰胺组/羧酸衍生物/环丙羧酸或衍生物/醚/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/内酰胺/Macrolactam/有机氮化合物/有机氧化/有机氧化合物/有机磺酸或衍生物/Organoheterocyclic化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Organopnictogen化合物/有机磺酸或其衍生物/Organosulfur化合物/吡啶/喹啉/仲羧酸酰胺/磺酰/叔羧酸酰胺/噻唑

再展示25个

分子框架

芳香杂多环化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 丙型肝炎病毒

化学标识符

UNII

9 ws5rd66hz

化学文摘号

923604-59-5

InChI关键

JTZZSQYMACOLNN-VDWJNHBNSA-N

InChI

InChI = 1 s / C38H47N5O7S2 c1-21(2) 30-20-51-35(40-30) 30-20-51-35(26-13-14-31(49-5) 22(3) 33(26) 39-29) 50-24-16-27-28(17-24) 36(45) 43(4) 15-9-7-6-8-10-23-19-38(23日41-34(27)44)37(46)42-52(47、48)25-11-12-25 / h8、10、13 - 14日,18日20日至21日,第23 - 25,27-28H, 6 - 7, 9, 11 - 12、15 - 17日,19个h2, 1-5H3, (H, 41岁的44)(H, 42岁,46)/ b10-8 - / t23、24、27、28 - 38 / m1 / s1

国际命名

4 r, 6 (1 r, r, 7 z, 15 r, r 17日)- n - (cyclopropanesulfonyl) -17 - ({7-methoxy-8-methyl-2 - [4 - (propan-2-yl) 1, 3-thiazol-2-yl] quinolin-4-yl}氧)13-methyl-2, 14-dioxo-3, 13-diazatricyclo [13.3.0.0 ^ {4 6}] octadec-7-ene-4-carboxamide

微笑

[H] [C@] 12 C [C@] 1 (NC (= O) [C@] 1 ([H]) C [C@H] 1 (C [C@@] ([H]) C (= O) N (C)预备\ C = C / 2) OC1 = CC (= NC2 = C1C = CC (OC) = C2C) C1 =数控(= CS1) C (C) C) C (= O) NS (= O) (= O) C1CC1

参考文献

合成参考

生物医学与化学通讯，2008,Sep 1;18(17):4853-8。doi: 10.1016 / j.bmcl.2008.07.088。Epub 2008年7月24日

一般引用

1. 生物医学与化学通讯，2008,Sep 1;18(17):4853-8。doi: 10.1016 / j.bmcl.2008.07.088。Epub 2008年7月24日［文章]
2. Kanda T, Nakamoto S, Wu S, Yokosuka O:基因1型慢性丙型肝炎的新治疗方法-以simeprevir为重点。临床风险管理。2014年05月24日;10:37 -94。doi: 10.2147 / TCRM.S50170。eCollection 2014。［文章]
3. Izquierdo L, Helle F, Francois C, Castelain S, Duverlie G, Brochot E: Simeprevir治疗丙型肝炎病毒感染。中华医学杂志。2014年8月14日;7:241-9。doi: 10.2147 / PGPM.S52715。eCollection 2014。［文章]
4. Ahmed A, Felmlee DJ:丙型肝炎病毒对直接作用抗病毒药物的耐药性机制。2015年12月18日;7(12):6716-29。doi: 10.3390 / v7122968。［文章]
5. Cummings MD, Lindberg J, Lin TI, de Kock H, Lenz O, Lilja E, Fellander S, Baraznenok V, Nystrom S, Nilsson M, Vrang L, Edlund M, Rosenquist A, Samuelsson B, Raboisson P, Simmen K:大环非共价抑制剂TMC435诱导与HCV NS3/NS4A蛋白酶靶点的结合。化学与工程学报，2010,32(3):562 - 562。doi: 10.1002 / anie.200906696。［文章]
6. Myers RP, Shah H, Burak KW, Cooper C, Feld JJ:慢性丙型肝炎管理的最新进展:加拿大肝脏研究协会2015年共识指南。胃肠与肝杂志，2015;29(1):19-34。Epub 2015年1月13日［文章]
7. 美国肝病研究协会;美国传染病学会。丙肝病毒的指导。http://hcvguidelines.org。2017年6月12日发布。［链接]

外部链接

KEGG药物

D10081

PubChem化合物

24873435

PubChem物质

175427067

ChemSpider

23331536

BindingDB

50336504

RxNav

1482790

ChEBI

134743

ChEMBL

CHEMBL501849

锌

ZINC000085540268

PDBe配体

30 b

RxList

RxList药物页面

Drugs.com

Drugs.com药物页面

维基百科

Simeprevir

PDB项

3凯

FDA的标签

下载 (1.31 MB)

化学物质

下载 (57.5 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	完成	治疗	慢性丙型肝炎病毒感染	2
4	完成	治疗	肝硬化	1
4	完成	治疗	丙型肝炎病毒感染	3.
4	撤销	治疗	慢性丙型肝炎病毒感染/艾滋病疾控中心A1类	1
4	撤销	治疗	PT-NANBH	1
3.	完成	治疗	慢性丙型肝炎病毒感染	5
3.	完成	治疗	慢性丙型肝炎病毒感染/基因4型慢性丙型肝炎	1
3.	完成	治疗	慢性丙型肝炎病毒感染/感染	1
3.	完成	治疗	基因1型丙型肝炎病毒	1
3.	完成	治疗	丙型肝炎病毒感染	6

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
胶囊	口服	150毫克
胶囊	口服	150毫克/ 1
胶囊	口服

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8349869	没有	2013-01-08	2026-07-28
US8148399	没有	2012-04-03	2029-09-05
US8754106	没有	2014-06-17	2026-07-28
US8741926	没有	2014-06-03	2026-07-28
US9040562	没有	2015-05-26	2026-07-28
US7671032	没有	2010-03-02	2025-05-19
US9623022	没有	2017-04-18	2026-07-28
US9353103	没有	2016-05-31	2026-07-28
US9856265	没有	2018-01-02	2026-07-28

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
熔点(℃)	225	化学物质
水溶度	不溶性	FDA的标签

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.00303毫克/毫升	ALOGPS
logP	4.69	ALOGPS
logP	4.56	Chemaxon
日志	-5.4	ALOGPS
pKa(最强酸性)	3.77	Chemaxon
pKa(最强碱性)	1.61	Chemaxon
生理上的电荷	－1	Chemaxon
氢受体计数	9	Chemaxon
氢供体计数	2	Chemaxon
极表面积	156.892	Chemaxon
可旋转键数	7	Chemaxon
折射性	206.95米3.·摩尔－1	Chemaxon
极化率	80.383.	Chemaxon
环数	7	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五法则	没有	Chemaxon
Ghose用过滤器	没有	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	是的	Chemaxon

预测ADMET特征

不可用

光谱

质谱(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阳性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(注释)	预测质/女士	不可用

目标

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细节 1.NS3蛋白酶

种类

蛋白质

生物

丙型肝炎病毒

药理作用

是的

行动

抑制剂

通用函数

丝氨酸型肽酶活性

特定的功能

不可用

基因名字

不可用

Uniprot ID

Q91RS4

Uniprot名字

NS3蛋白酶

分子量

19113.77哒

参考文献

1. 生物医学与化学通讯，2008,Sep 1;18(17):4853-8。doi: 10.1016 / j.bmcl.2008.07.088。Epub 2008年7月24日［文章]

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创建于2008年3月19日16:22 /更新于2023年2月17日22:44