Vinflunine

识别

总结

Vinflunine是一种长春花生物碱，在含铂的治疗失败后，用于治疗晚期或转移性尿路移行细胞癌。

品牌名称

Javlor

通用名称

Vinflunine

药物库登录号

DB11641

背景

Vinflunine是具有抗肿瘤作用的长春花生物碱家族的第三代成员。它于1998年在法国皮埃尔法布尔研究中心首次被描述。必威国际app像其他长春花制剂一样，长春氟宁是一种抗有丝分裂剂，诱导细胞周期在G2/M期停滞，并通过凋亡促进细胞死亡⁶．Vinflunine是一种微管抑制剂，在长春花结合位点或附近与微管蛋白结合，抑制其在细胞增殖过程中聚合成微管⁶．在小鼠肿瘤和人肿瘤异种移植中，vfluunine表现出较好的抗肿瘤疗效Vinorelbine，长春花碱,长春新碱⁵．

膀胱尿路上皮癌是最常见的恶性肿瘤之一，主要影响50-79岁的人，在全世界每年有429,700例新发病例^3.．一些晚期尿路上皮癌患者既往的含铂治疗方案治疗效果不佳。而这些患者的中位生存期约为4个月，预后较差⁶在美国，目前没有针对晚期尿路上皮癌患者的标准治疗方法^3.．2009年，vfluunine被欧洲药品管理局(EMA)批准作为转移性和晚期尿路上皮癌的二线治疗药物^3.．Vinflunine ditartrate是ema批准的静脉输注产品Javlor的有效成分。vfluunine的有效性和安全性尚未在2或更低的患者中进行研究。目前正在研究vfluunine在其他泌尿系统恶性肿瘤(如不能手术的阴茎癌)中的临床应用^3.．

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

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摩尔 自卫队 PDB 微笑 InChI

类似的结构

Vinflunine的结构(DB11641)

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重量

平均:816.944
单一同位素的:816.390971041

化学公式

C₄₅H₅₄F₂N₄O₈

同义词

• 20 ', 20 ' -difluoro-3 ', 4 ' -dihydrovinorelbine
• 4“-deoxy-20”,20 -difluoro-5 -norvincaleukoblastine
• 4“-deoxy-20”,20 -difluoro-8 -norvincaleukoblastine
• Vinflunina
• Vinflunine
• Vinfluninum

药理学

指示

在先前含铂治疗失败后，用于晚期或移行细胞尿路癌的成人单药治疗⁷．

降低药物开发失败率

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相关条件

• 尿路移行细胞癌
• 转移性移行细胞癌

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

vfluunine的抗肿瘤作用取决于药物的浓度和暴露时间¹．vfluunine通过在微摩尔浓度下抑制微管组装和降低微管生长事件的速率和范围介导抗有丝分裂作用¹．在活的有机体内在延长生存期和抑制肿瘤生长方面，vinflunine对小鼠广谱人异种移植物均显示出显著的抗肿瘤活性⁶．与其他长春花生物碱相比，长春花宁是一种较弱的耐药诱导剂在体外^3.．

作用机制

微管是细胞骨架的主要组成部分，在维持细胞形状、流动性、黏附和细胞内完整性方面起着关键作用。它们还在有丝分裂纺锤体的形成和有丝分裂时子细胞的染色体分离中发挥作用⁴．通过β-微管蛋白亚基的GTP水解和微管蛋白聚合成线性聚合物，微管或由微管蛋白异二聚体组成的大分子丝通过成核-延伸机制形成⁴．在有丝分裂开始时，间期微管网络分解成微管蛋白。微管蛋白重新组装成一个新的有丝分裂纺锤微管群体，这些微管进一步经历快速的连续延长和缩短，直到它们附着在它们的着丝粒上新复制的姐妹染色单体上⁴．微管的动态行为以两个机械过程为特征:动态不稳定性表明在末端生长和缩短的重复切换，以及微管的踏磨，包括微管的快速增长(+)端伴随着相反的缓慢增长(-)端的净损失⁴．微管踏磨是有丝分裂纺锤体中染色体从中心体和着丝粒中分离的动力，在有丝分裂中起着关键作用。

在癌细胞和正常细胞中，长春花碱与微管蛋白结合在β微管蛋白的长春花结合位点或附近。与其他长春花生物碱相似，长春花碱最有可能在二聚体间界面与β-微管蛋白亚基结合⁴．通过与微管蛋白直接结合，vfluunine抑制微管聚合并诱导G2+M阻滞或有丝分裂阻滞^3.．Vinflunine通过抑制踏磨和减缓微管生长速度而增加生长时间来破坏微管的动态功能²．最终，中后期有丝分裂的积累导致细胞凋亡^3.．

目标	行动	生物
一个微管蛋白链	抑制剂	人类

吸收

vfluunine在癌症患者的给药剂量范围内(从30mg /m^2到400mg /m^2)显示线性药代动力学特征⁷．

配送量

末端分布体积大，为2422±676 L(约35 L /kg)，提示在组织中分布广泛。血浆浓度与全血浓度之比为0.80±0.12⁷．

蛋白结合

vfluunine与人血浆蛋白结合率为67.2±1.1%。它主要与高密度脂蛋白和血清白蛋白结合，在患者体内观察到的vfluunine浓度范围内是不饱和的。⁷．与-1酸性糖蛋白和血小板的结合可以忽略不计(< 5%)⁷．

新陈代谢

流感素代谢产物多为细胞色素P450 3A4，但4- o -去乙酰型流感素(DVFL)可由多种酯酶缓慢形成。DVFL是主要的代谢物，也是唯一保留药理活性的代谢物⁷．

悬停在以下产品上查看反应伙伴

• Vinflunine
  • 4-O-deacetylvinflunine

淘汰路线

vfluunine及其代谢物的排泄占总排泄量的2/3，其余1/3的排泄为尿排泄⁷．

半衰期

平均终末半衰期约为40小时⁷．主要代谢物DVFL的半衰期约为120小时⁷．

间隙

根据372例患者的人群药代动力学分析，总血液清除率为40 L/h。个体间和个体内变异较低，变异系数分别约为25%和8%⁷．

的不利影响

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毒性

过量服用长春宁可导致骨髓抑制，并有严重感染的危险。目前还没有已知的vfluunine过量的解药。在用药过量的情况下，应密切监测患者的生命功能，必要时应采取其他适当措施，如输血和使用抗生素或生长因子⁷．的严重程度与长春氟宁的AUC或总暴露量相关⁷．

在在活的有机体内在大鼠微核试验中，vfluunine具有诱导染色体断裂的致裂性。在小鼠淋巴瘤实验中，vfluunine显示出诱变和致裂潜能，而没有任何代谢激活⁷．在生殖研究中，vfluunine在兔子和大鼠中引起胚胎致死和致畸作用。在大鼠产前和产后发育研究中，报告了2例vfluunine治疗后子宫和阴道畸形的病例⁷．

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abametapir	vflunine与阿巴美他韦合用可提高血清浓度。
Abatacept	瓦氟宁与阿巴西普联用可促进代谢。
Abemaciclib	阿贝昔利与vflunine合用可提高血清浓度。
Abrocitinib	vfluunine与Abrocitinib合用可提高血清浓度。
Acalabrutinib	与阿卡拉布替尼联用可降低vfluunine的代谢。
对乙酰氨基酚	与对乙酰氨基酚联用可促进vfluunine的代谢。
乙酰唑胺	与乙酰唑胺联用可降低vfluunine的代谢。
Adagrasib	vfluunine联合阿达拉西布可提高血清浓度。
Adalimumab	vfluunine联合阿达木单抗可促进代谢。
Afatinib	vfluunine与阿法替尼合用可提高血清浓度。

识别潜在的用药风险

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食物相互作用

• 避免葡萄柚类产品。葡萄柚抑制CYP3A代谢，可能增加vfluunine的血药浓度。
• 避免圣约翰草。本草药可诱导CYP3A代谢，并可降低vfluunine的血清水平。

产品

来自全球10多个地区的药品信息

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剂量，形式，标签，给药途径和上市期限。

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Vinflunine ditartrate	33 mg53c7xw	194468-36-5	TXONSEMUKVZUON-WVJCOWEJSA-N

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Javlor	注射，溶液，浓缩	25毫克/毫升	静脉注射	皮埃尔·法布尔Médicament	2016-09-08	不适用
Javlor	注射，溶液，浓缩	25毫克/毫升	静脉注射	皮埃尔·法布尔Médicament	2016-09-08	不适用
Javlor	注射，溶液，浓缩	25毫克/毫升	静脉注射	皮埃尔·法布尔Médicament	2016-09-08	不适用
Javlor	注射，溶液，浓缩	25毫克/毫升	静脉注射	皮埃尔·法布尔Médicament	2016-09-08	不适用
Javlor	注射，溶液，浓缩	25毫克/毫升	静脉注射	皮埃尔·法布尔Médicament	2016-09-08	不适用
Javlor	注射，溶液，浓缩	25毫克/毫升	静脉注射	皮埃尔·法布尔Médicament	2016-09-08	不适用
Javlor	注射，溶液，浓缩	25毫克/毫升	静脉注射	皮埃尔·法布尔Médicament	2016-09-08	不适用
Javlor	注射，溶液，浓缩	25毫克/毫升	静脉注射	皮埃尔·法布尔Médicament	2016-09-08	不适用
Javlor	注射，溶液，浓缩	25毫克/毫升	静脉注射	皮埃尔·法布尔Médicament	2016-09-08	不适用
Javlor	注射，溶液，浓缩	25毫克/毫升	静脉注射	皮埃尔·法布尔Médicament	2016-09-08	不适用

类别

ATC代码

vflunine

• 长春花生物碱及其类似物
• L01c -植物生物碱和其他天然产物
• L01 -抗肿瘤药物
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 生物碱
• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物治疗指数狭窄
• 细胞色素P-450底物
• 杂环化合物，熔合环
• 吲哚生物碱
• 吲哚
• Indolizidines
• Indolizines
• 窄治疗指标药物
• 22基板
• p -糖蛋白底物具有狭窄的治疗指数
• 色胺生物碱
• 长春花生物碱

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于有机化合物类，称为长春花生物碱。这些生物碱具有二聚体化学结构，由一个吲哚核(catharanthine)和一个二氢吲哚核(vindoline)连接在一起。

王国

有机化合物

超类

生物碱及其衍生物

类

长春花生物碱

子课

不可用

直接父

长春花生物碱

选择父母

Ibogan-type生物碱/咔唑/3-alkylindoles/三羧酸及其衍生物/Dialkylarylamines/苯甲醚/Aralkylamines/烷基芳醚/哌啶/N-alkylpyrrolidines /Heteroaromatic化合物/吡咯/叔醇/甲基酯/氨基酸及其衍生物/环醇及其衍生物/三烷基胺/Azacyclic化合物/羰基化合物/碳氢化合物的衍生品/有机氧化物/烷基氰化物/Organofluorides/Organopnictogen化合物

显示14个

基

3-alkylindole/酒精/烷基芳基醚/氟烷基/卤代烷/胺/氨基酸或衍生物/苯甲醚/Aralkylamine/芳香族杂多环化合物 /Azacycle/苯环型的/咔唑/羰基/羧酸的衍生物/羧酸酯/Catharanthine骨架/循环酒精/Dialkylarylamine/醚/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/吲哚/吲哚或衍生物/甲基酯/N-alkylpyrrolidine/有机氮化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organofluoride/有机卤素的化合物/Organoheterocyclic化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Organopnictogen化合物/哌啶/吡咯/吡咯烷/叔醇/叔脂肪胺/叔脂肪族/芳香胺/叔胺/三羧酸或衍生物/长春花生物碱骨架

显示34个

分子框架

芳香杂多环化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

5 bf646324k

化学文摘号

162652-95-1

InChI关键

NMDYYWFGPIMTKO-KLCPSUAYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C45H54F2N4O8 c1-8-42-14-11-16-51-17-15-43(36(42) 51) 30-19-31(34(56-5)特尔(30)49(4)37(43)45(55岁,40(54)58-7)38(42)59-25(2)52)44(39(53)57-6)21-26-18-27(41(46)47)23-50(22日至26日)24-29-28-12-9-10-13-32 (28)48-35 (29)44 / h9-14, 19日至20日,26 - 27日,36-38,48岁,55 h, 8日,15日,21-24H2, 1-7H3 / t26 - 27 +, 36 - 37 + 38 + 42 +, + 43、44、45 / mo / s1

国际命名

甲基(1 r, 9 r, 10, 11, 12 r, r 19日)-11 - (acetyloxy) 4 - [(1 r, 12、14、16 r) -16 - (1, 1-difluoroethyl) -12 - (methoxycarbonyl) 1, 10-diazatetracyclo [12.3.1.0 ^ 11} {3 0 ^ {4 9}] octadeca-3 (11), 4, 6, 8-tetraen-12-yl] 12-ethyl-10-hydroxy-5-methoxy-8-methyl-8, 16-diazapentacyclo[10.6.1.0 ^{1, 9} 0 ^{2, 7} 0 ^{16、19}]nonadeca-2, 4, 6, 13-tetraene-10-carboxylate

微笑

CC (C@@) 12 C = CCN3CC (C@@) 4 ([C@H] 13) [C@@H] (N (C) C1 = CC (OC) = C (C = C41) [C@] 1 (C [C@@H] 3 C [C@H] (C [N@@] (C3) CC3 = C1NC1 = CC = CC = C31) C F (C) (F)) C = O OC) [C@] (O) ([C@@H] 2 OC公司(C) = O) C = O OC

参考文献

合成参考

王志强，王志强，王志强，等。一种新型微管抑制剂的合成与发现。中国科学院学报。2008;35(3增刊3):S3-5。

一般引用

1. Kruczynski A, Barret JM, Etievant C, Colpaert F, Fahy J, Hill BT:一种新型氟化长春花生物碱vinflunine的抗丝分裂和小管蛋白相互作用特性。生物化学药物学。1998 3月1日;55(5):635-48。［文章］
2. Ngan VK, Bellman K, Panda D, Hill BT, Jordan MA, Wilson L:抗肿瘤药物长春氟宁和长春瑞滨对微管的新作用。癌症决议2000年9月15日;60(18):5045-51。［文章］
3. 郭丽丽，郭志刚，郭志刚，陈志刚:vfluunine治疗晚期尿路上皮癌的临床证据与经验。《中国日报》2017年1月9日(1):28-35。doi: 10.1177 / 1756287216677903。Epub 2016 11月21日。［文章］
4. Jordan MA, Horwitz SB, Lobert S, Correia JJ:探索新型微管抑制剂vinflunine的作用机制。Semin Oncol. 2008 Jun;35(3增刊3):S6-S12。doi: 10.1053 / j.seminoncol.2008.01.009。［文章］
5. 阮志强，李志强，李志强，李志强，马志强:长春花生物碱长春瑞滨及其衍生物长春氟宁对有丝分裂和细胞增殖的抑制作用。中华药物学杂志2001 7月;60(1):225-32。［文章］
6. EMA: vflunine公众评估报告[链接］
7. EMA标签(产品特征摘要):Javlor [链接］

外部链接

ChemSpider

8804619

ChEBI

90241

ChEMBL

CHEMBL2110725

锌

ZINC000085537078

维基百科

Vinflunine

化学物质

下载 (49.8 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	主动不招聘	治疗	膀胱癌/输尿管癌/移行细胞癌	1
3.	主动不招聘	治疗	局部晚期或转移性不可切除的尿路上皮癌	1
3.	完成	治疗	膀胱癌	1
3.	完成	治疗	膀胱癌/肿瘤、膀胱/尿路移行细胞癌	1
3.	完成	治疗	乳腺癌	1
3.	完成	治疗	乳腺癌/转移性癌	1
3.	完成	治疗	乳腺恶性肿瘤	1
3.	完成	治疗	复发性或转移性头颈部癌	1
3.	完成	治疗	移行细胞癌	1
3.	招聘	治疗	移行细胞癌	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
注射，溶液，浓缩	静脉注射	25毫克/毫升
注射	注射用药物的	250毫克/ 10毫升
注射	注射用药物的
解决方案	静脉注射	25毫克/毫升

价格

不可用

专利

不可用

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
熔点(°C)	244	化学物质

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.00564毫克/毫升	ALOGPS
logP	4．5	ALOGPS
logP	4.65	Chemaxon
日志	-5.2	ALOGPS
pKa(最强酸性)	10.87	Chemaxon
pKa(最强基础)	8.66	Chemaxon
生理上的电荷	2	Chemaxon
氢受体计数	8	Chemaxon
氢供体数量	2	Chemaxon
极表面积	133.872	Chemaxon
可旋转键数	10	Chemaxon
折射性	216.53米3.·摩尔－1	Chemaxon
极化率	85.683.	Chemaxon
环数	9	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五原则	没有	Chemaxon
Ghose用过滤器	没有	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	是的	Chemaxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测质谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用

目标

建立、预测和验证机器学习模型

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细节 1.微管蛋白链

种类

蛋白质

生物

人类

药理作用

是的

行动

抑制剂

通用函数

泛素蛋白连接酶结合

特定的功能

微管蛋白是微管的主要组成成分。它结合了两摩尔GTP，一摩尔在β链上的可交换位点一摩尔在α链上的不可交换位点。

基因名字

TUBB

Uniprot ID

P07437

Uniprot名字

微管蛋白链

分子量

49670.515哒

参考文献

1. 李志刚，李志刚，李志刚，等。长春新碱结合位点在微管蛋白上的定位。生物化学杂志，1996 6月21日;271(25):14707-11。［文章］
2. 胡子杰，陈凯，陈志勇，杜琴斯基，等:β -微管蛋白突变和同型表达在获得性耐药中的作用。癌症通报。2007年4月27日;3:159-81。［文章］
3. 郭丽丽，郭志刚，郭志刚，陈志刚:vfluunine治疗晚期尿路上皮癌的临床证据与经验。《中国日报》2017年1月9日(1):28-35。doi: 10.1177 / 1756287216677903。Epub 2016 11月21日。［文章］

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药物创建于2016年10月17日21:30 /更新于2022年2月03日06:26