Dacomitinib

识别

总结

Dacomitinib是一种用于治疗EGFR外显子19缺失外显子21 L858R替代的非小细胞肺癌的药物。

品牌名称

Vizimpro

通用名称

Dacomitinib

药物库登录号

DB11963

背景

Dacomitinib，设计为(2E)- n- 16-4-(哌啶-1-基)丁-2-酰胺，是一种口服高选择性喹那酮类第二代酪氨酸激酶抑制剂，其特点是在表皮生长因子受体家族激酶结构域的ATP结构域上具有不可逆结合。²

Dacomitinib由辉瑞公司开发，并于2018年9月27日获得FDA批准。¹⁴文献中的一些证据表明达科替尼在上皮性卵巢癌模型中的治疗潜力¹，不过还需要进一步的调查。

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

达科米替尼结构(DB11963)

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重量

平均:469.939
单一同位素的:469.168080981

化学公式

C₂₄H₂₅ClFN₅O₂

同义词

• Dacomitinib
• Dacomitinib无水
• Dacomitinibum

外部id

• pf - 00299804

药理学

指示

fda批准的一项测试证实，Dacomitinib是转移性非小细胞肺癌(NSCLC)表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21 L858R取代突变患者的一线治疗药物。¹⁵

肺癌是癌症死亡的主要原因，非小细胞肺癌占肺癌病例的85%。在NSCLC病例中，约75%的患者在晚期诊断为转移性和晚期疾病，生存率为5%。60%以上的NSCLC病例存在EGFR突变，EGFR过表达与频繁的淋巴结转移和较差的化疗敏感性相关。^10，11

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

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使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。

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相关条件

• 转移性非小细胞肺癌

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

临床前数据表明，dacomitinib增加了对表皮生长因子受体激酶结构域的抑制，以及在耐药突变细胞系(如T790M)中的活性。这种活性进一步显著降低了EGFR磷酸化和细胞活力。在这些研究中，观察到具有L858R/T790M突变的非小细胞淋巴瘤癌细胞系，IC50约为280 nmol/L。^3.

在化疗后进展的晚期非小细胞肺癌患者的临床试验中，客观缓解率为5%，无进展生存期为2.8个月，总生存期为9.5个月。此外，I/II期研究显示，尽管先前使用酪氨酸激酶抑制剂失败，但达科米替尼仍具有阳性活性。²

在患有egfr激活突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者中进行的III期临床试验(ARCHER 1050)报告，与吉非替尼相比，吉非替尼在无进展生存期方面有显著改善。⁸

作用机制

Dacomitinib是一种不可逆的人表皮生长因子受体(EGFR)家族(EGFR/HER1, HER2和HER4)酪氨酸激酶活性的小分子抑制剂。它通过共价键到HER受体催化结构域的半胱氨酸残基实现不可逆抑制。⁴达科米替尼的亲和力已被证明具有6 nmol/L的IC50。²

ErbB或表皮生长因子(EGF)家族通过酪氨酸激酶驱动的羧基端磷酸化激活下游信号转导通路，如Ras-Raf-MAPK, PLCgamma-PKC-NFkB和PI3K/AKT，在肿瘤生长，转移和治疗耐药中发挥作用。¹约40%的病例表现为EGFR基因扩增，50%的病例表现为EGFR基因扩增EGFRvIII突变，代表一种缺失，产生受体酪氨酸激酶结构域的持续激活。⁹

目标	行动	生物
一个表皮生长因子受体	抑制剂	人类

吸收

在单剂量和多剂量范围研究后，达科咪替尼显示出线性动力学。吸收和分布似乎不受食物或抗酸剂的消费的影响。在45mg剂量持续4天后，峰值血药浓度为104 ng/ml。⁵报告的AUC0-24h和tmax分别为2213 ng.h/mL和6小时。口服给药后，绝对口服生物利用度为80%^标签．

配送量

达科米替尼的分布量为2415 L。¹²

蛋白结合

已知Dacomitinib蛋白结合率为98%。¹³

新陈代谢

达科咪替尼呈现一种氧化和结合代谢，主要表现为谷胱甘肽和细胞色素P450酶的活性。⁵代谢后，其主要循环代谢物是一种名为PF-05199265的o -去甲基达科米替尼。⁷该代谢物已被证明由CYP2D6的氧化步骤形成，并在较小程度上由CYP2C9形成。接下来的代谢步骤主要由CYP3A4介导，形成较小的代谢物。¹²

从这些代谢研究中发现，达科米替尼强烈抑制CYP2D6的活性。⁶

悬停在以下产品上查看反应伙伴

• Dacomitinib
  • pf - 05199265

淘汰路线

从给药剂量中，79%从粪便中回收，其中20%为未改性形式的达科米替尼，3%从尿液中回收，其中<1%为未改性形式。¹²

半衰期

据报道，达科米替尼的半衰期长达70小时。¹³

间隙

达科米替尼的几何表观间隙为27.06 L/h。¹²

的不利影响

改进决策支持和研究结果必威国际app

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

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毒性

大鼠最大无症状剂量为50 mg/kg^化学物质．在动物研究中，达科米替尼被证明可诱导胚胎-胎儿毒性，在器官发生期间，大鼠给药后，在接近45mg人类剂量的暴露下，着床后损失的发生率增加和胎儿体重降低就证明了这一点。另一方面，达科米替尼在细菌反向突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验中显示缺乏诱变潜力。^标签

剂量限制毒性和过量毒性包括口炎、皮疹、掌跖红肿感觉异常综合征、脱水、甲甲炎和腹泻。根据这些发现，最大耐受剂量(由剂量限制毒性不超过33%的剂量定义)为45mg。⁵

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abacavir	阿巴卡韦联合达科米替尼可降低代谢。
Abametapir	达科米替尼与阿巴美他韦合用可提高血清浓度。
Abatacept	达科替尼与阿巴西普联用可促进代谢。
Abemaciclib	阿贝昔利与达科米替尼合用可提高血清浓度。
Abiraterone	达科替尼与阿比特龙联用可降低代谢。
Abrocitinib	达科替尼与阿曲替尼合用可提高血清浓度。
Acalabrutinib	达科替尼与阿卡拉布替尼联用可降低代谢。
醋丁洛尔	达科替尼与乙酰丁醇联用可降低代谢。
苊香豆醇	Acenocoumarol与达科替尼联用可降低其代谢。
对乙酰氨基酚	达科替尼与对乙酰氨基酚联用可促进代谢。

识别潜在的用药风险

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食物相互作用

• 避免葡萄柚类产品。葡萄柚抑制CYP3A4代谢，可能增加达科米替尼的血药浓度。
• 使用圣约翰草时要谨慎。该药可诱导CYP3A4代谢，从而降低达科替尼的血清水平。
• 每天同一时间服用。
• 与抗酸剂分开服用。用药前至少6小时或用药后10小时服用达科米替尼。
• 带或不带食物服用。

产品

来自全球10多个地区的药品信息

我们的数据集提供批准的产品信息，包括:
剂量，形式，标签，给药途径和上市期限。

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Dacomitinib一水	5092年u85g58	1042385-75-0	BSPLGGCPNTZPIH-IPZCTEOASA-N

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Vizimpro	片剂，覆膜	15毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2020-12-16	不适用
Vizimpro	平板电脑	15毫克	口服	辉瑞加拿大Ulc	2019-04-22	2021-11-24
Vizimpro	片剂，覆膜	15毫克/ 1	口服	辉瑞制药公司	2018-10-04	不适用
Vizimpro	片剂，覆膜	45毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2020-12-16	不适用
Vizimpro	平板电脑	45毫克	口服	辉瑞加拿大Ulc	2019-04-22	2022-06-09
Vizimpro	片剂，覆膜	45毫克/ 1	口服	辉瑞制药公司	2018-10-04	不适用
Vizimpro	片剂，覆膜	15毫克/ 1	口服	美国药品	2019-02-01	不适用
Vizimpro	片剂，覆膜	30毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2020-12-16	不适用
Vizimpro	平板电脑	30毫克	口服	辉瑞加拿大Ulc	2019-04-22	2021-11-24
Vizimpro	片剂，覆膜	30毫克/ 1	口服	辉瑞制药公司	2018-10-04	不适用

类别

ATC代码

L01EB07 -达科米替尼

• L01EB -表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂
• 蛋白激酶抑制剂
• L01 -抗肿瘤药物
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• BCRP / ABCG2抑制剂
• BCRP / ABCG2基质
• 细胞色素P-450 CYP2C9底物
• 细胞色素P-450 CYP2C9底物治疗指数窄
• 细胞色素P-450 CYP2D6抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2D6抑制剂(强)
• 细胞色素P-450 CYP2D6底物
• 具有狭窄治疗指数的细胞色素P-450 CYP2D6底物
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物治疗指数狭窄
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素P-450底物
• 表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂
• 杂环化合物，熔合环
• 激酶抑制剂
• 窄治疗指标药物
• OCT1抑制剂
• 22抑制剂
• 22基板
• p -糖蛋白底物具有狭窄的治疗指数
• 蛋白激酶抑制剂
• 喹唑啉
• 酪氨酸激酶抑制剂
• UGT1A1抑制剂

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于被称为喹唑啉胺的有机化合物。这些杂环芳香族化合物含有喹唑啉部分被一个或多个胺基取代。

王国

有机化合物

超类

Organoheterocyclic化合物

类

Diazanaphthalenes

子课

苯并二嗪

直接父

Quinazolinamines

选择父母

Methoxyanilines/N-arylamides/苯甲醚/氯苯/氟苯/氨基嘧啶及其衍生物/烷基芳醚/Imidolactams/芳基氯化物/芳基氟化物 /哌啶/Heteroaromatic化合物/仲羧酸酰胺/三烷基胺/氨基酸及其衍生物/仲胺/Azacyclic化合物/羰基化合物/碳氢化合物的衍生品/有机氧化物/Organochlorides/Organofluorides/Organopnictogen化合物

显示13个

基

烷基芳基醚/胺/氨基酸或衍生物/Aminopyrimidine/苯胺或取代苯胺/苯甲醚/芳香族杂多环化合物/芳基氯/芳基氟化/芳基卤化物 /Azacycle/苯环型的/羰基/甲酰胺组/羧酸的衍生物/氯苯/醚/氟苯/Halobenzene/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/Imidolactam/Methoxyaniline/单环苯部分/N-arylamide/有机氮化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organochloride/Organofluoride/有机卤素的化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Organopnictogen化合物/哌啶/嘧啶/Quinazolinamine/仲胺/仲羧酸酰胺/叔脂肪胺/叔胺

显示31个

分子框架

芳香杂多环化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

2 xjx250c20

化学文摘号

1110813-31-4

InChI关键

LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N

InChI

InChI = 1 s / C24H25ClFN5O2 c1-33-22-14-20-17(24(28-15-27-20) 29-16-7-8-19(26) 18(25) 12日至16日)13-21 (22)30-23 (32)6-5-11-31-9-3-2-4-10-31 / h5-8 12-15H, 2 - 4, 9-11H2, 1 h3 (H、30、32)(H, 27日28、29)/ b6-5 +

国际命名

(2 e) - n - {4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl)氨基]7-methoxyquinazolin-6-yl} 4 - (piperidin-1-yl) but-2-enamide

微笑

COC1 = C (NC (= O) \ C = C \ CN2CCCCC2) C = C2C (NC3 = CC (Cl) = C (F) C = C3) =数控= NC2 = C1

参考文献

一般引用

1. Momeny M, Zarrinrad G, Moghaddaskho F, Poursheikhani A, Sankanian G, Zaghal A, Mirshahvaladi S, Esmaeili F, Eyvani H, Barghi F, Sabourinejad Z, Alishahi Z, Yousefi H, Ghasemi R, Dardaei L, Bashash D, Chahardouli B, Dehpour AR, Tavakkoly-Bazzaz J, Alimoghaddam K, Ghavamzadeh A, Ghaffari SH: Dacomitinib，一种ErbB受体泛抑制剂，抑制化疗耐药卵巢癌细胞的生长和侵袭能力。科学通报2017年6月23日;7(1):4204。doi: 10.1038 / s41598 - 017 - 04147 - 0。［文章]
2. Brzezniak C, Carter CA, Giaccone G:达科米替尼，一种治疗非小细胞肺癌的新疗法。Expert Opin Pharmacother, 2013 Feb;14(2):247-53。doi: 10.1517 / 14656566.2013.758714。Epub 2013年1月7日。［文章]
3. Engelman JA, Zejnullahu K, Gale CM, Lifshits E, Gonzales AJ, Shimamura T, Zhao F, Vincent PW, Naumov GN, Bradner JE, Althaus IW, Gandhi L, Shapiro GI, Nelson JM, Heymach JV, Meyerson M, Wong KK, Janne PA: PF00299804是一种不可逆的泛erbb抑制剂，对EGFR和ERBB2突变的肺癌模型有效，对吉非太尼耐药。癌症研究，2007年12月15日;67(24):11924-32。doi: 10.1158 / 0008 - 5472. -能- 07 - 1885。［文章]
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5. Janne PA, Boss DS, Camidge DR, Britten CD, Engelman JA, Garon EB, Guo F, Wong S, Liang J, Letrent S, Millham R, Taylor I, Eckhardt SG, Schellens JH: pan-HER抑制剂PF299804在晚期恶性实体瘤患者中的剂量增加研究。临床癌症杂志2011年3月1日;17(5):1131-9。doi: 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 10 - 1220。Epub 2011年1月10日。［文章]
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8. Wu YL, Cheng Y, Zhou X, Lee KH, Nakagawa K, Niho S, Tsuji F, Linke R, Rosell R, Corral J, Migliorino MR, Pluzanski A, Sbar EI, Wang T, White JL, Nadanaciva S, Sandin R, Mok TS:达科米替尼与吉非替尼作为egfr突变阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗方案(ARCHER 1050):一项随机、开放标签、3期试验。《柳叶刀》2017年11月18日(11):1454-1466。doi: 10.1016 / s1470 - 2045(17) 30608 - 3。Epub 2017 9月25日。［文章]
9. Mellinghoff IK, Wang MY, Vivanco I, Haas-Kogan DA, Zhu S, Dia EQ, Lu KV, Yoshimoto K, Huang JH, Chute DJ, Riggs BL, Horvath S, Liau LM, Cavenee WK, Rao PN, Beroukhim R, Peck TC, Lee JC, Sellers WR, Stokoe D, Prados M, Cloughesy TF, Sawyers CL, Mischel PS:胶质母细胞瘤对EGFR激酶抑制剂反应的分子决定因素。中华外科杂志2005 11月10日;353(19):2012-24。doi: 10.1056 / NEJMoa051918。［文章]
10. da Cunha Santos G, Shepherd FA, Tsao MS: EGFR突变与肺癌。《病理学年鉴》2011;6:49-69。doi: 10.1146 / annurev -分册- 011110 - 130206。［文章]
11. 白求恩G，白求恩D, Ridgway N，徐铮:表皮生长因子受体(EGFR)在肺癌中的应用:综述与进展。中华胸外科杂志2010 3月2日(1):48-51。［文章]
12. 陈霞，蒋娟，吉丽娜，胡萍:CYP2D6基因型健康人达科替尼药代动力学研究Xenobiotica. 2018 5月;48(5):459-466。doi: 10.1080 / 00498254.2017.1342881。Epub 2017 8月18日。［文章]
13. 贝塞斯达(2006)。药物和哺乳数据库。国家医学图书馆。
14. FDA批准[链接]
15. 食品及药物管理局消息[链接]
16. 辉瑞肿瘤科达科替尼(PF-00299804)说明书[文件]

外部链接

KEGG药物

D09883

PubChem化合物

11511120

PubChem物质

347828287

ChemSpider

9685914

BindingDB

112499

RxNav

2058848

ChEBI

132268

ChEMBL

CHEMBL2110732

锌

ZINC000072266312

PDBe配体

1 c9

维基百科

Dacomitinib

PDB项

4 i23/4 i24

FDA的标签

下载 (744 KB)

化学物质

下载 (57.4 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	完成	治疗	转移性非小细胞肺癌	1
3.	完成	治疗	肺恶性肿瘤	1
3.	完成	治疗	egfr激活突变的非小细胞肺癌	1
3.	完成	治疗	非小细胞肺癌，肺癌，癌症	1
2	主动不招聘	治疗	EGF-R阳性非小细胞肺癌/NSCLC iii期/非小细胞肺癌,复发/IIIB期非小细胞肺癌/IV期非小细胞肺癌(NSCLC)	1
2	完成	治疗	非小细胞癌	1
2	完成	治疗	多形性胶质母细胞瘤	1
2	完成	治疗	多形性胶质母细胞瘤/复发性脑瘤	1
2	完成	治疗	头颈部肿瘤	1
2	完成	治疗	头颈癌鳞状细胞转移/头颈癌鳞状细胞复发	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
片剂，覆膜	口服	15.576毫克
片剂，覆膜	口服	31.153毫克
片剂，覆膜	口服	46.729毫克
平板电脑	口服	15毫克
平板电脑	口服	30毫克
平板电脑	口服	45毫克
片剂，覆膜	口服	15毫克/ 1
片剂，覆膜	口服	30毫克/ 1
片剂，覆膜	口服	45毫克/ 1
片剂，覆膜	口服
片剂，覆膜	口服	15毫克
片剂，覆膜	口服	30毫克
片剂，覆膜	口服	45毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8623883	没有	2014-01-07	2025-05-05
US7772243	没有	2010-08-10	2028-08-26
US10603314	没有	2020-03-31	2026-02-02
US10596162	没有	2020-03-24	2026-02-02

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
熔点(°C)	184 - 187ºC	Williams J.等(2014)。Canc。治疗Rev. 40,917。
沸点(℃)	665.7ºC, 760 mmHg	“化学物质”
水溶度	< 1毫克/毫升	“化学物质”
logP	3.92	“化学物质”

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.00874毫克/毫升	ALOGPS
logP	4.88	ALOGPS
logP	4.71	Chemaxon
日志	-4.7	ALOGPS
pKa(最强酸性)	12.5	Chemaxon
pKa(最强基础)	8.55	Chemaxon
生理上的电荷	1	Chemaxon
氢受体计数	6	Chemaxon
氢供体数量	2	Chemaxon
极表面积	79.382	Chemaxon
可旋转键数	7	Chemaxon
折射性	129.91米3.·摩尔－1	Chemaxon
极化率	49.063.	Chemaxon
环数	4	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五原则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	是的	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	是的	Chemaxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测质谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用

药物创建于2016年10月20日21:05 /更新于2023年2月8日20:46